中国首创人造蛋白质结晶胰岛素,使中国在科学医学上跃进了一大步

合成“胰岛素”

人工合成牛胰岛素,既是国人的骄傲,同时也是国人的遗憾。

骄傲,这是“世界上第一次用人工方法合成的蛋白质”;遗憾,则是据说其曾与诺贝尔奖“擦肩而过”。

骄傲与遗憾之外,还有迷雾。

我们合成的“牛胰岛素”到底算不算“蛋白质”?抑或仅仅只是一种“多肽激素”?我们没有能够获得诺贝尔奖的真实原因究竟是什么?是特殊年代西方人对中国的偏见?还是申报时间太晚?抑或是最流行的说法——申报人数过多?如此种种,多年来均存在分歧。

  • [诞生]特殊年代里历经曲折获得的不易成就
合成牛胰岛素

  选题:与美、德科研小组同时独立提出这一课题

1958年,中国与美国、德国的两个科研小组几乎同时在彼此隔绝的状态下独立提出了“胰岛素人工合成”的课题。

美国提出这一课题的是匹兹堡大学医学院生物化学系的副教授卡佐尼亚斯;德国提出这一课题的是联邦德国羊毛研究所的查恩教授。

国内最早提出这一课题的是中国科学院上海生物化学研究所,但在大跃进的热潮中,北大化学系、中国科学院上海有机化学研究所稍后也均提出了这一研究课题。反映到成果中,则是最后正式发表的成功合成牛胰岛素的论文中,三者都在署名作者所属单位之中,至于研究过程中的协作单位,就更多了。

  背景:1958年,没有不可征服的科学高峰

人工合成蛋白质,在上世纪50年代一度被看作遥不可及的事情,世界权威杂志《自然》即曾发表文章称“人工合成胰岛素还不是近期所能做到的”。

但1958年的中国人眼里,没有什么是不可征服的。

中国科学院生物化学研究所的一份档案——《“601“工作简报》,详细描述了项目上马的时代背景:

“经过整风反右以及搞臭个人主义运动以后,无产阶级办科学的思想获得了胜利,集体主义的思想开始树立,全所的组织形式也相应地发生了重大的变革……开始了专家之间和青老之间的密切合作。在[1958年夏天]全所群众重新讨论今后发展方向时,[高级研究人员们]提出了蛋白质人工合成作为重大的理论项目。但是这个问题在刚开始提出时思想还不够解放,因此目标不明确,指标也不够跃进,只是一般地要求,在五年内合成有生物活力的蛋白质,至于具体合成哪一种蛋白质则迟迟不能肯定。”

“高级研究人员对于人工合成蛋白质虽然已由过去的不敢想转变为敢想,但是……又……认为短期内不易解决……又有人认为这项工作……在生化所做不合适……但是当这样一个大胆的想法一经提出后立即就受到了各方面,特别是领导的重视。在上海和北京的几次科技展览会上,党中央和上海市委的许多负责同志对此表示极大的关怀,希望我们加速实现。在所内,青年同志也极力促进,要求指标提前并确定具体合成对象。”

特殊的时代背景,成了这一项目上马的最大推力。

此外,恩格斯《自然辩证法》中的一段论述,也对此项目付诸实施起到了重要作用。恩格斯认为“生命是蛋白体的存在方式”,并预言:“只要把蛋白质的成分弄清楚以后,化学家就能着手制造出蛋白质来。”如果我们真能在刚发现蛋白质结构的时候就合成蛋白质,那就不仅能向世界展示社会主义制度在科学上的优越性,还能“给各种反马克思主义的伪科学一个致命的打击”。

  初期: 短暂的正常研究阶段

人工合成胰岛素课题于1958年12月底正式启动。由中国科学院生物化学研究所与中国科学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室共同协作完成。到1959年底,虽然未能像早期计划的那样完成胰岛素工作,但也已获得拆、合天然胰岛素等几项重要的成果。这不但基本解决了合成工作大的路径问题,还给一些领导干部造成了该研究只剩了最后的技术活的印象。

  高潮:混乱的大兵团作战

1959年,政治气候的变化,给合成胰岛素的研究工作带来了猛烈的冲击——“大兵团作战”取代了传统的“专家小组作战”,成为科研的普遍模式。

最先发起大兵团作战合成胰岛素的是北京大学。原来参与科研的老师被青年学生批评为搞“爬行主义”,搞科研“神秘论”等等。300多“革命师生”涌入科研队伍,大批“连氨基酸符号毫不认识”的青年教员和学生,成了合成胰岛素研究的“尖兵”和“主力军”。稍后,生化所等其他机构也相继展开了胰岛素合成的群众运动。

大兵团作战带来了两个大的负面影响:

1、正常的科研程序被严重干扰。许多人根本不管是不是产生化学反应,“把两端多肽倒在一起,就叫做合成一个新的多肽”,结果自然是进展“奇快”。

为了向国庆10周年献礼,各科研机构之间还存在着恶性竞争,为了抗衡北京,上海以复旦大学为基地,也拉起一条合成胰岛素的战线。这种内部恶性竞争的结果啼笑皆非——据参与胰岛素合成研究的中国科学院上海生命科学研究所研究员杜雨苍回忆:“(复旦大学)敲锣打鼓去报喜。结果使得我们生化所和科学院很紧张,就去访问他们那个组,查看工作进行得究竟怎么样。他们拿出了‘纯结晶’的照片,但我们发现那只是盐的照片,根本不是胰岛素。”

2、对参与研究的人员造成了很大的身体伤害。试验条件十分简陋,年轻学生没经验不太懂安全措施,老师们知道也不大敢讲,怕被说成是破坏革命群众工作积极性,接触的许多药物又有毒或易燃易爆,再加上疲劳作业,出了许多事故。以北大化学系为例,即有数人被严重烧伤;约60个三年级学生因吸进过量光气而导致肺结核被迫休学。

  苦撑:北大最少时只剩下两个科研人员

1960年到1961年,整个中国都处于极为困难的时期,许多大大小小的工程都下了马。胰岛素合成工程费了很多的人力、物力,带来了很大的损耗,却没有什么进展,所以一度曾想让这个项目也下马。但周恩来、聂荣臻等中央领导,以及科学院和北大都不想放弃这项工作,最终还是坚持了下来。但大兵团作战却一去不复返了:复旦大学完全退出;北大相关研究人员最少时只剩了两人;有机所、生化所等机构留下的研究人员也都寥寥。

  攻关:各单位放弃内部竞争通力协作,终于结出硕果

1963年下半年,国内经济形势开始明显好转,胰岛素研究的命运也随之转折。当年8月,在聂荣臻的指示下,生化所、有机所、北京大学三个彼此竞争的单位重新协作了起来。

到1964年初,美国人发表了一个简报,称其已初步合成了胰岛素,只是活性还非常低。这给北大的研究小组带来了很大的震动。当时估计美国人距最终合成胰岛素还有约两年的时间,最后决定:放弃北京与上海的地域之争,让北大的研究小组和上海的研究小组合并,希望能抢在美国人之前把它合成出来。没有了大兵团作战的干扰,也没有了互相保密的内部竞争,不足30人的研究团队,终于在1965年9月17日,获得了全合成的胰岛素结晶。

  • [谜团]究竟因何与诺贝尔奖擦肩而过
镇反

  谜团一:合成的是不是蛋白质?

曾参与合成牛胰岛素工作的中国科学院上海生命科学研究院研究员施溥涛在接受访谈时曾提到这样一个问题:

“(人工合成牛胰岛素)作为最小的蛋白质,它比第一代有机分子要神秘一些。但是,现在,我们在一些地方承认它是蛋白质,在另一些地方又根本不承认它是蛋白质。……说它是多肽激素,因为它介于多肽激素和蛋白质二者之间。不管怎么样,它是一种相当复杂的大分子,在当时情况下,人工用化学方法把它合成,这对人们的思想观念还是有相当大的促进。这个还是可以说的。”

  谜团二:是不是人工合成的第一个蛋白质?

在不考虑谜团一的前提下,另一个疑问仍然悬在这项取之不易的成果头顶,影响着它在国际科学界的地位。那就是:人工合成牛胰岛素,究竟是不是人工合成的第一个蛋白质。

情况似乎有些复杂。蛋白质和多肽之间其实并没有绝对的区别,把催产素列为多肽,而把胰岛素(其分子量为5733道尔顿)列为蛋白质,主要是一个人为的规定——我们把分子量超过5000道尔顿的多肽称为蛋白质。催产素的合成曾经被授予了诺贝尔奖,胰岛素主要只是比催产素长点,比催产素分子量大点,它的合成只是一个与催产素的合成类似的工作。

进而言之,这一工作究竟有没有重要到可以再次获的诺贝尔奖的程度?

  谜团三:我们与国外,谁先合成?

在我们报道合成胰岛素之前,美国和联邦德国都曾报道他们已完成了胰岛素的合成;在我们之后不久,他们又报道了自己新的合成成果。虽然他们的文章中的数据没我们的扎实,他们得到的产物也不及我们纯,活性没我们高,而且从来都没得到过结晶,但要说是我们最早完成了胰岛素的合成,这还是有些勉强的。事实上,各国几乎是在相同的时间完成了合成工作,虽然工作完成的好坏是有区别的,但在完成时间上确实难说谁先谁后。

  谜团四:因何未得诺贝尔奖?

A、广泛流传的几种解释都站不住脚

人工合成牛胰岛素错失诺贝尔奖的原因,一直流传着多种解释。归纳起来有这么几种:

1、特殊时期,西方世界对中国的歧视。

2、申报时间太晚。

3、我们推荐的获奖者名单超出诺贝尔奖的名额限制。

第一种解释属于臆测,很难证实或者证伪,姑且不论;第二种解释属于不了解诺贝尔科学奖的筛选过程——成果的完成与获奖大多要间隔12年左右。中国的申报时间上并不算晚。第三种解释则是不了解历史——最后我们只推荐了钮经义一人代表中国参加人工全合成研究工作的全体人员去申请诺贝尔奖。

B、与同类诺奖项目相比,我们是逊色的

为什么最终没有能够获奖?我们不妨考察一下与牛胰岛素合成工作相关的那些获得了诺贝尔奖的项目:

1923年,班丁(F.G.Banting)和麦克劳德(J.J.R.Mac.1eod)因为发现胰岛素和使用胰岛素治疗糖尿病而荣获了医学和生理学诺贝尔奖;

1955年,维格纳奥德因为合成多肽激素催产素而获得诺贝尔化学奖;

1958年,桑格因为分离和确定胰岛素的氨基酸组分的构成而荣获诺贝尔化学奖;

1972年,安芬森(C.B.Anfinsen)等人因为发现氧化被还原的核糖核酸酶肽链能恢复活力而获得诺贝尔化学奖;

1984年,梅里菲尔德(R.B.Merrifleld)因为发明固相合成方法而获得诺贝尔化学奖。

诺贝尔科学奖所针对的,主要是理论和实践上的那些重大突破。班丁和麦克劳德的研究导致了糖尿病治疗的革命性进步,它的实用价值是如此之大,以至于在完成后只经过一年就荣获了诺贝尔奖,成为特例。在实用价值上我们的牛胰岛素合成工作无法与班丁、麦克劳德的工作相提并论:我们成本太贵,在当时根本不具实用性,当时国际上给予的评价是:“中国人的成就没有经济上的重要意义。”70年代我们的方法曾短暂地在基因科学里被采用,但又迅速被其他更廉价和便利的方法取代。

维格纳奥德毫无争议地在世界上第一次合成了多肽激素,他所采用的多肽合成方法一度成为多肽合成的传统方法;而我们“第一次合成蛋白质”本身是存在争议的,合成时主要也是沿用了维格纳奥德的方法,虽有创新,却并不关键。

桑格的蛋白质测序方法是整个蛋白质结构研究的基础,想知道蛋白质的结构,就必须用上它。其理论价值之大,是我们所望尘莫及的。

梅里菲尔德在1963年首创的固相合成法,是化学合成史上的一个里程碑,用他的方法,“我们……(只需在)合成仪中加进所需的氨基酸和其他试剂,按下按钮,机器就自动工作,几天之后我们就能收到所要的肽段。”我们在多肽合成方法方面的贡献显然没法与之相比。

唯有相对于安芬森的工作,我们似乎有超出之处。安芬森的贡献主要在于发现氧化被还原的肽链可能使其活力恢复,而我们通过对胰岛素的拆、合,早已从实践上得到了那个结论。而且我们的工作比安芬森的要困难,所得到的效果比他的要好。但问题是,我们前期对成果严格保密,最后发表成果时,自己又没有能够充分意识到在这方面发现的重要意义。

但是,人工合成牛胰岛素,毕竟是新中国在极端困难的情形下,独立完成的一项世界级难度的科学项目,仍然是值得肯定的。

本文资料来源:《从合成蛋白质到合成核酸》,邹承鲁等/口述 熊卫民/整理,湖南教育出版社;《科技发展与社会进步:20世纪重大(基础)科学研究计划》,欧阳光明/编著,江西人民出版社;熊卫民《人工合成胰岛素背后的“大兵团作战”》,载《党史纵横》2006年第1期等。
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1960年4月,北京大学校刊对在人工合成胰岛素实验中被烧伤的化学系三年级学生吴惠芳、徐美珍进行了大力宣传,她们被说成是具有“新的精神风貌和新的风格”的“毛主席身边的大学生”。就这样,事故反成了好事。据参与胰岛素合成工作的中国科学院生态环境研究中心研究员陆德培回忆,吴、徐对此均很气愤。

1978在12月,“胰岛素全合成”总评会议给邢其毅院士的请柬。
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