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创伤性脑损伤（TBI）和卒中所造成的结构性和功能性损伤可进一步引发认知、运动及社会心理功能的暂时性或永久性障碍。TBI的病理过程复杂且具有高度异质性，既包括损伤发生时的原发性损伤，也包括随后出现的继发性损伤，如癫痫发作、神经炎症以及神经退行性变等。
骨组织约占人体重量的20%，是一种动态的、对机械刺激高度敏感的组织，除了承担结构支撑作用外，也被认为是一种内分泌器官。骨组织分泌的骨源性因子能够影响包括大脑在内的全身稳态调节，越来越多的研究证据显示，骨与脑之间存在双向调节关系，即“骨-脑轴”。
在今天的《自然·神经科学》杂志上，南方医科大学和昆明医科大学的研究人员发表最新研究成果[1]，揭示了一种骨-脑轴新机制。
他们发现，动态胫骨轴向压缩负荷（DCTAL），即一种胫骨机械压缩刺激，能够提高卒中和TBI小鼠的生存率，并促进运动和认知功能恢复，在猪TBI模型中也观察到了类似效果。DCTAL能够减少神经元丢失，减轻慢性炎症和星形胶质细胞增生，促进TBI后的神经再生。
机制上，骨细胞中的机械感受离子通道PIEZO1是关键，骨细胞通过PIEZO1介导的机械信号转导，可直接分泌白介素-1受体2（IL-1R2）、载脂蛋白L11a（APOL11a）和热休克蛋白70（HSP70）等活性因子，同时还能间接提高血清中脑源性神经营养因子（BDNF）、血小板因子4（PF4）以及多巴胺的水平。这些因子协同作用，共同发挥对TBI的保护效应。
研究人员首先验证了DCTAL对脑损伤后临床结局的影响。他们发现，在重度TBI小鼠模型中，在损伤后24小时启动DCTAL显著提高了14天生存率，从对照组的20%提高到90%。此外，在不同程度的TBI和卒中小鼠模型中，还观察到了运动和认知功能的改善。
组织学分析显示，DCTAL处理后的海马神经元丢失明显减少，卒中模型中的脑梗死体积也缩小。与此同时，脑内炎症反应受到抑制，活化的小胶质细胞和星形胶质细胞减少，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子减少，IL-10和IL-4等抗炎因子增加。浸润到损伤区域的巨噬细胞和中性粒细胞数量减少，新生神经元标志物及神经干细胞增殖标志物增加。
这些现象提示，DCTAL不仅减轻了脑损伤的继发性损伤，还促进了神经再生。
为了寻找机械刺激的感受器，研究人员特别关注了骨细胞中的机械敏感离子通道PIEZO1。骨细胞特异性敲除Piezo1后，DCTAL带来的运动和认知功能改善，以及神经保护作用基本消失，反之，使用PIEZO1激动剂，即使不进行机械负荷刺激，也能够复制部分治疗效果，表明PIEZO1是骨组织感受机械刺激并启动神经保护信号的关键。
在此基础上，研究人员进一步探索了骨与脑之间的信息传递方式。他们将接受DCTAL处理的TBI小鼠的血清输注给未接受治疗的小鼠，发现后者也有类似的运动、认知，以及神经方面的获益。对骨组织的培养实验显示，DCTAL处理后的骨组织上清液可以直接保护处于氧糖剥夺状态的神经元，而Piezo1缺失后这种作用显著减弱。
因此，DCTAL的保护作用主要依赖骨源性因子。
血检结果显示，DCTAL可提高BDNF、PF4和多巴胺水平。骨组织转录组分析则筛选出了多个受机械刺激诱导的分泌因子，其中最重要的是HSP70、IL-1R2和APOL11a。
进一步的研究发现，DCTAL显著促进骨细胞产生并释放HSP70。利用中和抗体阻断HSP70后，DCTAL带来的行为学改善和神经保护作用明显减弱，表明HSP70是重要的效应分子之一。
对于IL-1R2和APOL11a，APOL11a在骨组织中高度表达，并在机械刺激后上调。过表达APOL11a时，即使不施加DCTAL，也能够改善TBI后的运动和认知功能，敲低APOL11a则会削弱DCTAL的治疗效果。IL-1R2则以可溶性形式释放入循环，与IL-1结合并抑制炎症信号，从而减轻脑损伤后的神经炎症。
因此，HSP70、IL-1R2和APOL11a共同介导了DCTAL的改善作用。
最后，研究人员在猪TBI模型中也进行了探索，发现DCTAL同样能够改善运动和认知功能，促进神经修复并减轻脑组织损伤，证明了这种骨-脑轴机制的跨物种保守性和潜在的临床转化潜力。
综上所述，这项研究表明，DCTAL是一种有前景且具备临床可行性的治疗策略，能够促进TBI后的运动功能和认知功能恢复。另外，研究也在卒中模型中进行部分实验，考虑到TBI和卒中在病因学上存在根本差异，未来还需要进一步的研究阐明DCTAL在卒中改善中的具体机制，拓展DCTAL的应用场景。
参考文献：
[1] Cai, Z., Zhang, Z., Wang, Y. et al. Tibial bone compression promotes recovery after brain injury through osteocyte PIEZO1. Nat Neurosci (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02422-w
本文作者丨应雨妍