The Innovation Insights | 比较RNA编辑组学：筛选潜在适应性编辑位点的分析框架

图1  图文摘要

腺苷到肌苷（A-to-I） mRNA编辑是广泛存在于动物、真菌以及细菌中的RNA修饰。腺苷脱氨酶ADAR将A转换成I，而I会被识别为鸟苷G，因此RNA编辑能在不改变基因组序列的情况下增加转录组和蛋白组多样性。那么，一个关键的演化问题随之出现：如果A变成G所产生的结果更好，为什么自然选择不直接让DNA中的A突变成G？这个看似简单的问题，实际上构成了判断特定RNA编辑位点是否具有适应意义的底层逻辑。

中性演化理论指出，大量分子变异可能主要受到遗传漂变而非自然选择影响。 “分子错误假说”进一步认为，包括RNA编辑和可变剪接在内的分子复杂性，可能包含大量随机的、非适应性产物。因此，RNA编辑、功能性与适应性并不能简单画上等号。这些理论提醒我们，大量分子变化未必都是自然选择的结果。

为了探讨RNA编辑的适应性，本文首先介绍适应性的两种极端模式，而现实中的生物适应过程通常介于两者之间。

一个极端是永久突变介导的适应（Permanent mutation-mediated adaptation）。例如生物进入新的环境后，DNA突变可以把有利性状固定下来。只要环境相对稳定，把答案写进DNA就是有效策略。具体案例包括达尔文雀的喙形对食物的适应、蛾类的工业黑化、水生哺乳动物的适应性突变等（图1）。这种策略不需要考虑“回头路”，正如已经适应海洋的哺乳动物，不用担心海洋会在短时间内消失，因此它们无需发展出一套可逆的水生适应机制。

另一个极端则是可塑性介导的适应（Plasticity-mediated adaptation）。现实环境往往不断变化，例如昼夜温差、四季更替。并且生物在不同发育时期、不同组织或不同生理状态下，最适合的分子状态也可能不同。此时，一个在某种条件下有利的DNA突变，环境变化后可能反而不利。因此，能够灵活调控的机制更有利于适应不断变化的环境。例如，凤蝶会根据温度调节眼斑形成，从而平衡生存与繁衍（图2）。

图2 适应性的两个极端情况：永久突变介导的适应与可塑性介导的适应

RNA编辑的独特之处在于，它虽然形似突变，也时常被当做突变来研究，看似属于第一类适应性范畴；但RNA编辑真正的优势在于它的编辑水平可以从0到100%变化，并可能随温度、发育时期、组织器官或其他环境条件发生改变。因此，适应性RNA编辑位点的优势并不在于改变，而在于可以灵活地改变，属于第二类可塑性介导的适应性。

为了从海量的RNA编辑位点中筛选出可能具有适应性的候选位点，本文提出比较RNA编辑组学（comparative RNA editomics）的概念，将多种已有分析方法组织到统一的适应性演化的框架之下。

首先，通过配套的DNA-seq和RNA-seq鉴定可靠的RNA编辑位点。比较非同义与同义编辑位点，判断整个RNA编辑组受到怎样的选择作用。然后考察RNA编辑水平是否随发育时期、组织、环境温度或地理种群而变化。条件特异性越清晰，就越可能为RNA编辑的适应性调控提供线索。接下来，把视野扩大到宏观演化尺度：一个编辑位点是否在不同物种间高度保守？某些谱系是否独立获得了趋同的编辑位点？一个祖先时期不可编辑的密码子，是否在演化过程中转变为可编辑状态？这些信号能够帮助研究者从海量编辑事件中逐步缩小候选范围（图3）。整个框架的核心思路在于，不把RNA编辑单纯当做突变来看待，而是从动态调控模式中分析适应性优势。这也体现了区分两类适应性概念的价值。

图3 比较RNA编辑组学框架：从编辑位点鉴定、条件特异性和跨物种演化分析，到候选适应性位点的实验验证

在缩小适应性RNA编辑位点的范围之后，最终决定性的证据仍然来自实验：通过对特定位点的基因组改造，分别构建只能产生编辑后状态的“fully edited mutant”和无法发生编辑的“uneditable mutant”，并与能够动态编辑的野生型进行比较。具有适应性的RNA编辑位点，野生型的表现应当优于两种突变体。值得注意的是，动物中虽然已经发现多个具有明确功能的经典RNA编辑位点（图4），但RNA编辑本身为何优于DNA突变，仍待进一步论证。有功能，并不代表一定具有适应意义。

图4 动物中已获得功能证据、并值得进一步检验适应性意义的RNA编辑位点