BTKi的问世重塑了CLL/SLL的治疗范式，请问李建勇教授，您作为两项BTKi一线CLL/SLL注册研究，以及今天这项MAIC研究的主要研究者，能否分享一下MAIC研究的发起初衷，以及在研究设计层面的核心考量？
李建勇教授
CLL/SLL一线治疗正快速演进，而BTKi的横向选择依据不足，是我们团队发起这项MAIC研究的初衷。近年来，CLL/SLL的治疗格局发生了根本性变化，已从过去的免疫化疗时代，全面迈入靶向治疗时代。在初治CLL/SLL领域，多种BTKi已凭借其疗效和安全性优势，相继改写了临床实践。值得指出的是，各BTKi用于一线CLL/SLL的注册研究1-3均以免疫化疗方案作为对照以证明自身的优效性，而在头对头比较层面存在循证空白。由于不同研究的患者基线特征、研究设计等存在差异，若直接比较其疗效数据，所得结论是不严谨的。因此，通过可靠的比较学方法，为不同BTKi的横向比较提供可解释的量化数据，是我们团队设计本项MAIC研究最直接的动因。
在具有可比性的基线上进行疗效的比较，是研究设计的核心考量。MAIC是一种基于个体患者数据（IPD）的间接比较方法，该MAIC研究纳入两项随机、开放标签Ⅲ期研究，将SEQUOIA研究整体IPD（包括泽布替尼、BR两个随机化治疗组）以同一套权重进行加权，匹配至奥布替尼研究的汇总人群，匹配变量依据临床相关性、预后价值、潜在治疗效应修饰作用及数据可及性预先设定。匹配后人群为低危（不伴del(17p)或TP53突变）初治CLL/SLL患者，两组基线特征达到均衡，具备了进一步进行疗效比较的前提条件。
在初治CLL/SLL领域，MAIC研究凭借严谨的方法学，填补了不同BTKi横向对比证据的空白。接下来请问李志铭教授，您作为淋巴瘤领域专家，能否站在临床实践者的角度，谈一谈这项MAIC研究为CLL/SLL治疗带来的思考与启发？
李志铭教授
从这项MAIC研究的主分析结果来看，泽布替尼展现出优于奥布替尼的临床获益。泽布替尼的无进展生存期（PFS）获益显著优于奥布替尼，匹配前风险比（HR）为0.47，匹配后HR为0.46，即相对于奥布替尼，泽布替尼的疾病进展或死亡风险下降了54%——这一获益幅度十分突出，尤其是在进展相对较慢疾病的同类药物间接比较中。在进一步校正COVID-19影响后，泽布替尼对PFS的改善更加显著。此外，泽布替尼的总体缓解率（ORR）也明显高于奥布替尼，匹配前为97.5% vs 89.0%，匹配后为98.8% vs 89.0%。同时，在同一匹配框架下，奥布替尼组的24个月PFS率（78.3% vs 78.5%）和ORR（86.6% vs 89.0%）均与BR组无显著差异。
临床工作中，规范化治疗与个体化治疗须有机结合。具体到CLL/SLL，从医患双方角度来考虑，BTKi因其便捷、可及、医保可报销，已成为我中心、国内多数中心乃至国际上的首选；加之本MAIC研究为其横向选择提供了循证支持，支持泽布替尼成为共价BTKi中的“best-in-class”。
从主分析结果可以看出，在统一基线条件下，泽布替尼整体上显示出明确获益。而临床决策的真正起点往往是“患者个体特征”，其中细胞遗传学异常是重要考量因素。因此，请李建勇教授结合临床实践、本研究的亚组分析结果以及遗传学分层相关循证证据，谈谈CLL/SLL患者的个体化治疗。
李建勇教授
对于初治CLL/SLL患者，TP53、IGHV基因突变状态以及FISH检测（包括del(17p)、del(11q)、del(13q)、12三体等）都是治疗前的常见评估项目，有助于判断疾病生物学行为和预后风险。
del(13q)和12三体是CLL/SLL常见的染色体改变，del(13q)存在于55%的患者，12三体存在于10%-20%的患者4，而无论是否存在del(13q)和12三体，泽布替尼均显著改善了患者的PFS获益。MAIC研究中，del(13q)阴性亚组分析显示，泽布替尼对比奥布替尼的PFS获益匹配前HR为0.33、匹配后HR为0.37；12三体阳性亚组分析显示，泽布替尼对比奥布替尼的PFS获益匹配前HR为0.27、匹配后HR为0.28。
del(17p)/TP53突变和IGHV未突变属于CLL/SLL高危标志，常提示更差的临床结局，泽布替尼仍在此类高患者中显示PFS获益。SEQUOIA研究队列2纳入del(17p)患者且不排除TP53突变患者，泽布替尼单药治疗的ORR达到97%，6年PFS率和6年总生存（OS）率分别达64%和83%5。在无del(17p)的SEQUOIA研究队列1中，泽布替尼对比BR的78个月PFS率显著提升（71.8% vs 31.0%，HR=0.28）且无论IGHV突变状态均一致获益——在IGHV未突变患者中的HR为0.25，在IGHV突变患者中的HR为0.306。
上述结果提示，细胞遗传学特征可作为初治CLL/SLL患者BTKi选择的精准化、个体化分层依据，泽布替尼在多种细胞遗传学异常的患者中均展现出治疗潜力。
从两位教授的分享中，我们看到的不仅是BTKi在一线CLL/SLL中的循证比较，也看到了中国学者基于现有数据开展高质量临床研究和再评价的能力。最后，请两位教授谈一谈，您对于未来CLL/SLL临床研究领域的发展还有哪些期待？站在国际视角，中国药物、中国研究乃至中国证据体系，如何实现从“跟跑”到“并跑”再到“领跑”？
李志铭教授
从研究方法学出发、站在临床研究的发展视角来看，期待未来方法学多元化、循证证据体系化，例如建立CLL/SLL患者的IPD数据共享平台，让“一项MAIC研究”拓展为“一个循证生产体系”，并与真实世界研究相互补充，让高质量循证证据高效落地临床，真正为每一位患者带来更精准的治疗方案与长期生存获益。
除了对证据体系升级的期待，治疗本身的探索也应向更深维度推进，更精细的分层、多机制药物联合优化、MRD指导下的停药与再治疗、耐药机制的破解与新药迭代、长期随访与全程管理价值，这些都是未来CLL/SLL临床研究需持续深耕的方向，也是我们从“有药可用”迈向“精准、个体化治疗”的必经之路。
过去我们等进口药上市、等国外证据发表、等国际指南更新的时代已经过去了，现如今中国学者越来越多地参与国际学术讨论，中国研究成为全球证据链的深度贡献者，中国药物迈向“出海”新阶段；全球同步研发、高标准循证的发展路径，为中国创新药的全球化提供了可复制的范式，泽布替尼正是这一进程的代表性案例——作为首个出海的中国智造BTKi，泽布替尼已在美国、欧盟等众多国家/地区获批，并被写入国际权威指南，是真正意义上的“中国创新、全球获益”。
李建勇教授
从“跟跑”到“并跑”，靠的是追赶国际的速度；而从“并跑”到“领跑”，拼的是定义问题的能力，关键在于建立三个支点：一是原始创新，从me-too走向first-in-class；二是牵头能力，主导国际多中心研究、提出中国原创方案；三是证据体系的制度化，让中国的临床研究标准与真实世界数据获得国际互认。当有一天中国方案既能回答中国患者的问题，也能回答全球患者的问题，那就是真正的“领跑”。
李建勇 教授
A类特聘教授/二级教授、博士生导师、博士后合作导师
江苏省人民医院淋巴瘤中心主任
江苏省人民医院宿迁医院血液科学术主任
中华医学会血液学分会常委，实验诊断学组副组长，淋巴细胞疾病学组组长（原）
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
中国抗癌协会整合血液肿瘤专业委员会副主任委员
国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会副主任委员
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省医师协会淋巴瘤专委会候任主任委员
江苏省医师协会血液科医师分会第四届主任委员
江苏省医学会血液学分会第七届主任委员
江苏省老年医学学会血液学分会第一届主任委员
李志铭 教授
教授，主任医师，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会(CACA)淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会常委
主持国家自然科学基金7项，以(共同）通讯或（共同）第一作者在Ann Oncol, Signal Transduction and Targeted Therapy, Autophagy, Cell Rep, J Hematol Oncol, Cancer, J Immunother Cancer, Blood Adv等杂志发表文章，获得省部级一等奖3项和二等奖1项
中山大学肿瘤防治中心专家门诊量第一，荣获“首届胡润中国好医生榜”、“2021年度人民好医生特别贡献”、“2023（第九届）人民好医生”称号
参考文献：
1.Sharman JP, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10232):1278-1291.
2.Tam CS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(8):1031-1043.
3.Li F, et al. Orelabrutinib versus chemoimmunotherapy in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: a randomized, phase 3 trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):261. Published 2026 Jul 6.
4.Hallek M. Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. Am J Hematol. 2025;100(3):450-480.
5.Tam CS, et al. Sustained Efficacy of Zanubrutinib vs Bendamustine + Rituximab in Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma and Continued Favorable Survival in Non-randomized Patients With del(17p): 6-Year Follow-Up in the Phase 3 SEQUOIA Study. Poster presentation at ASH 2025, December 6-9, 2025.
6.Tam CS, et al. Subsequent Therapies and Time to Second Progression-Free Survival Events in Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma Previously Treated With Zanubrutinib or Bendamustine-Rituximab in SEQUOIA: Long-Term Follow-Up. Poster presentation at EHA 2026, June 11-14, 2026.
编辑：Hollyn
审核：Irena
排版：Wyn