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失眠是一种常见的睡眠障碍，全球约有10-20%的人受到影响，并在COVID-19后进一步加剧，目前的全球睡眠障碍患病率报告已达到40%。尽管失眠是由多因素驱动的，但从病理生理学角度来看，负责分泌皮质醇等压力相关激素的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是核心所在。HPA轴的过度激活会破坏睡眠稳态，因此亟需针对这一神经内分泌通路的治疗策略。
近年来的研究显示，肠道微生物群失衡可能参与失眠的发生，患者存在微生物多样性和组成的改变。然而，这种失衡的功能性后果，以及具体哪些微生物的代谢产物发挥调控作用还不确定。
最近，香港中文大学医学院和香港微生物菌群创新中心的研究团队在Cell Reports Medicine上发表了最新研究成果[1]。他们整合了171例原发性失眠、COVID 后失眠和正常对照的参与者的数据后发现，普氏栖粪杆菌的减少和L-精氨酸合成的下降是两类失眠的共同特征，并伴随皮质醇水平升高，普氏栖粪杆菌是L-精氨酸的重要微生物来源。
在慢性轻度压力小鼠模型中，补充普氏栖粪杆菌或L-精氨酸可恢复睡眠时长和皮质酮水平，并逆转压力诱导的肠道菌群失衡。机制上，L-精氨酸抑制POMC基因表达，减弱促肾上腺皮质激素（ACTH）诱导的皮质酮释放。这些结果表明，提高L-精氨酸水平是一种潜在的失眠治疗途径。
为了表征失眠相关肠道微生物组成变化，研究人员招募了171例志愿者接受宏基因组测序，其中原发性失眠、COVID后失眠和睡眠正常者各57例。与对照组相比，两个失眠组的微生物丰富度均有所升高，伴随罕见种的增加，包括来自链球菌科可能对神经系统造成危害的分类单元。
在属层面，栖粪杆菌属是两个失眠组中唯一一个相比对照组均显著减少的，其中普氏栖粪杆菌是种层面唯一显著减少的。
对微生物功能通路的分析显示，与对照组相比，原发性失眠组的功能性通路减少99条，富集35条，COVID后失眠组减少96条，富集26条。两个失眠组之间未发现显著差异，表明两组可能存在共享的功能性失调通路。
在功能性失调通路中，氨基酸代谢是最显著的类别，失眠组的4条L-精氨酸生物合成通路均呈现出持续耗竭。同时，精氨酸降解通路上调。
为了将功能通路变化与微生物组变化联系起来，研究人员分析了失眠相关微生物对L-精氨酸生物合成途径的贡献。他们发现，普氏栖粪杆菌的丰度和L-精氨酸合成通路I和II之间存在显著正相关关联，普氏栖粪杆菌是两个通路的主要贡献者。基因组分析显示，普氏栖粪杆菌含有能够将L-鸟氨酸转化为L-精氨酸的全部三种酶。
体外实验显示，普氏栖粪杆菌在培养24小时后，L-精氨酸的积累达到最高水平。
此前有研究报告L-精氨酸能够降低皮质醇水平，而皮质醇升高与失眠相关。对两组失眠患者的检测显示，COVID后失眠组的血清皮质醇水平显著高于对照组。
因此，研究人员猜测，来源于普氏栖粪杆菌的L-精氨酸或许可以通过抑制皮质醇产生来缓解失眠。他们在慢性轻度压力小鼠模型中验证了这个猜测，这些小鼠的皮质酮水平升高，睡眠节律紊乱。小鼠被分为四组，其中三组压力小鼠分别接受普氏栖粪杆菌、L-精氨酸或溶剂对照治疗，还有一组为对照小鼠。
经过1周的干预，普氏栖粪杆菌和L-精氨酸治疗组的睡眠时长显著延长，恢复至对照小鼠水平。两组小鼠升高的血清皮质酮水平也在治疗后恢复正常。尽管四组小鼠结肠内容物的代谢组学分析没有显示出L-精氨酸水平存在差异，但压力小鼠的血清L-精氨酸水平低于对照小鼠，这种差异在普氏栖粪杆菌和L-精氨酸治疗组中得到恢复。
压力小鼠的粪便微生物组丰富度高于对照小鼠，与志愿者中的发现一致，并且在L-精氨酸水平恢复后被逆转。
在机制探索中，小鼠垂体转录组分析显示，慢性轻度压力小鼠的多个基因上调，研究人员重点关注了Pomc，它编码ACTH的前体，在调控皮质酮合成中发挥核心作用。
小鼠和人类细胞实验显示，L-精氨酸可显著抑制Pomc/POMC基因表达。在ACTH诱导的高皮质酮小鼠模型中，L-精氨酸处理则显著降低了基础和ACTH诱导的血清皮质酮水平。
综上所述，研究结果表明，普氏栖粪杆菌是L-精氨酸合成的重要微生物，其缺失是失眠相关肠道微生物群失衡的标志，并且普氏栖粪杆菌产生的L-精氨酸能够抑制POMC-ACTH-皮质醇轴，改善失眠，为肠-脑轴在睡眠调控中的作用提供了新的见解，也建立了L-精氨酸补充或基于普氏栖粪杆菌的干预作为失眠潜在治疗策略的可能性。
参考文献：
[1] Wang Y, Xie S, Li C, et al. Faecalibacterium prausnitzii-derived L-arginine ameliorates insomnia by inhibiting POMC-ACTH-cortisol axis[J]. Cell Reports Medicine, 2026. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102997
本文作者丨应雨妍