威胁关键抗菌药物防线：王辉教授团队《Adv Sci》发文揭示 tmexCD-toprJ 与碳青霉烯、多黏菌素耐药基因的汇聚演化

近日，北京大学人民医院王辉教授团队在 Advanced Science杂志上在线发表了题为 Convergence of plasmid-mediated tmexCD-toprJ with critical resistance genes fuels spread of multidrug resistant bacteria的研究成果。该研究聚焦新兴质粒介导替加环素耐药基因簇 tmexCD-toprJ，系统揭示其与碳青霉烯酶基因 bla_NDM、bla_KPC 及黏菌素耐药基因 mcr 的汇聚现象及潜在风险。

本研究整合公共基因组数据和我国多中心临床菌株资源，共分析 1,227 株 tmexCD-toprJ 阳性菌株，覆盖 42 个国家和 16 个细菌属。研究发现，tmexCD-toprJ 阳性菌株在全球范围内广泛分布，并以克雷伯菌和假单胞菌为主要宿主。基于公共数据库的流行趋势分析显示，中国来源菌株中 tmexCD-toprJ 检出比例随时间上升较为明显；2015 年后，约半数 tmexCD-toprJ 阳性菌株同时携带 bla_NDM、bla_KPC 或 mcr 等关键耐药基因。

进一步的质粒分析显示，tmexCD-toprJ 与不同关键耐药基因的汇聚具有一定质粒背景偏好，并可能对应不同的质粒重塑模式。其中，tmexCD-toprJ–bla_NDM 更多见于 IncU/IncHI1B 相关质粒背景，其结构特征提示 tmexCD-toprJ 和 bla_NDM 相关耐药区域可能经历了多片段获得与重组重塑；而 tmexCD-toprJ–bla_KPC 和 tmexCD-toprJ–mcr 更多与 IncF 相关质粒背景有关，更符合 tmexCD-toprJ 区域插入既有 bla_KPC 或 mcr 阳性质粒骨架的模式。这提示高风险耐药结构的形成并非单一路径，而可能受到质粒骨架、移动元件和重组区域共同影响。

为验证基因组分析结果的功能意义，对代表性临床菌株开展了系列实验。结果显示，双阳菌株的耐药基因型与相应耐药表型基本一致；双阳质粒或共耐药结构可在无抗生素压力下稳定维持；部分 tmexCD-toprJ 双阳质粒具有接合转移能力。此外，在一株同时携带 tmexCD-toprJ 和 bla_KPC 但二者位于不同质粒上的菌株中，抗生素压力可促使 tmexCD-toprJ 区域插入 bla_KPC 阳性质粒的 umuC 区域，形成 tmexCD-toprJ–bla_KPC 双阳质粒。

第一作者

宋凯文

北京大学人民医院检验科、北京大学医学技术研究院2022级博士研究生，导师为王辉教授。主要临床重要耐药菌的基因组学演化、耐药机制解析及传播预警研究，参与国家自然科学基金重点专项等国家级科研项目。

王萌

理学博士，副研究员。研究方向：碳青霉烯耐药肠杆菌的传播进化机制。近年以第一或并列第一作者在Drug Resistance Updates、Nucleic Acids Research、Advanced Science、Genome Medicine等期刊上发表SCI文章7篇。国自然青年项目负责人、国家科技重大专项项目骨干。

武星宇

博士，主要从事临床微生物学与分子遗传学研究，关注耐药病原菌的适应性演化及分子调控机制。以第一作者发表SCI论文2篇，获授权发明专利1项。

通讯作者

王辉

医学博士、长聘教授、博士生导师、北京大学人民医院检验科主任、耐药菌传播预警和干预技术创新转化北京市重点实验室主任。国家杰青、国家卫健委中青年突贡专家；中国医促会临床微生物分会主任委员；中华医学会微生物学和免疫学分会副主任委员；中华医学会检验医学分会常委兼临床免疫学组组长；《中华检验医学杂志》副总编辑；Microbiology Spectrum高级编委，Science Bulletin等多个杂志编委。连续四年（2022-2025）入选全球前2%顶尖科学家榜单“年度科学影响力排行榜”。研究方向：感染性疾病病原诊断、细菌耐药机制研究等。

作者：宋凯文、王萌、武星宇（北京大学人民医院）；审校：王启（北京大学人民医院）