益生菌Probio-M9抑制炎症相关细胞衰老，改善小鼠结肠炎 | 热心肠日报

在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，肠道炎症的剧烈程度令人触目惊心。研究团队观察到，小鼠出现了显著的体重下降和结肠缩短，脾脏异常肿大，肠道黏膜上皮严重受损，并伴随着STAT3信号的急剧激活。这一切混乱的背后，都指向了一个共同的病理特征：大量p16阳性的衰老细胞在肠道组织中异常堆积。

这些衰老细胞并非毫无作为，它们广泛分布于血管内皮、平滑肌、成纤维细胞以及间质细胞等关键区域，仿佛在肠道内布下了一张“炎症网络”。更关键的是，它们通过分泌一系列促炎因子，即所谓的衰老相关分泌表型，不断招募并激活巨噬细胞，进而加剧组织损伤，并严重抑制了肠上皮的自我修复能力。

面对这一困境，研究人员尝试了一种更为温和的干预手段——补充鼠李糖乳杆菌Probio-M9。结果令人振奋：口服Probio-M9显著缓解了小鼠的结肠炎症状，肠道炎症受损减轻，体重和结肠长度也得到恢复。深入分析发现，这种益生菌手段并非直接“杀死”衰老细胞，而是巧妙地调节了肠道微生态。

通过宏基因组测序，研究团队证实，Probio-M9深刻重塑了肠道菌群的组成结构，有选择性地降低了部分有害菌的丰度，同时增强了菌群间的代谢协作网络。它上调了与色氨酸合成等相关的抗炎代谢通路，从宏观上改善了肠道微环境。这种“曲线救国”的策略，成功抑制了因炎症和代谢应激而新产生的衰老细胞，从而减轻了整体衰老负担，尽管它并未直接改变p21或p53等经典衰老调控蛋白的表达。

为了彻底证实衰老细胞的致病性，研究团队设计了一个更为直接的因果验证实验。他们利用p16-CreERT2-DTR转基因小鼠模型，通过白喉毒素介导，实现了对体内p16阳性衰老细胞的精准“定点清除”。

这把基因“手术刀”的切除效果立竿见影。伴随着衰老细胞被大量清除，那些加剧炎症的分泌因子显著减少，STAT3磷酸化被抑制，而调控能量代谢的关键分子AMPK的磷酸化则得到恢复，p21的表达水平也随之下调。这与益生菌干预形成了有趣的对比：衰老细胞清除后，p53蛋白的表达反而有所回升，这或许意味着组织正常的生理应激和修复通路得以重建。肠道黏膜的再生能力明显增强，宏观炎症显著消退。

这一结果无可辩驳地证实，炎症相关衰老细胞本身就是驱动结肠炎恶化的主动参与者，而不仅仅是组织损伤的“旁观者”。

这一发现能否适用于人类疾病？研究团队对临床IBD患者样本及公共数据库的转录组数据进行了深入分析，结果呈现出高度的一致性。在人类IBD发炎组织中，细胞衰老相关基因集SenMayo的评分显著升高，并且与疾病的内镜下严重程度及抗TNF疗法的反应性密切相关。

与小鼠模型中的发现一致，患者的炎症组织中p16表达同样大幅增加，但p21和TP53则没有显著变化。单细胞测序的进一步分析则精准锁定，衰老信号主要富集于浸润到肠道的髓系免疫细胞之中，这为理解人类IBD的免疫病理机制提供了全新的视角。

这项研究首次系统性地将细胞衰老确立为IBD的关键治疗靶点，并创新性地提出，益生菌Probio-M9可以通过调控“微生物组-代谢-衰老”轴，以更为安全的方式延缓肠道炎症的进展。这一策略为未来开发不以直接杀伤细胞为代价的延缓衰老疗法，提供了充满希望的新思路。