文/春来 「科技先生」Techsir.com
一支为患者“量身定制”的mRNA癌症疫苗，终于跨过了三期临床这道最重要的门槛。
当地时间8月19日，Moderna与默沙东（Merck）宣布，双方联合开发的个性化mRNA癌症疫苗 intismeran autogene（V940/mRNA-4157），在高危黑色素瘤三期临床试验INTerpath-001中达到了主要终点和关键次要终点。
这是目前第一个在三期临床中证明疗效的个体化新抗原治疗（individualized neoantigen therapy），也是首个在三期试验中显示阳性结果的mRNA癌症治疗。
消息公布后，资本市场给出了极为激烈的反馈：Moderna股价8月19日收盘上涨约177%，创下公司历史上最大的单日涨幅；默沙东也上涨约12.6%。Reuters援引分析师观点称，这一结果重新点燃了市场对于mRNA癌症治疗的信心。(Reuters)
但如果把这件事简单概括成“癌症疫苗成功”“癌症治疗取得革命性突破”，仍然不够严谨。
因为现在公布的，还只是三期试验的顶线结果。
真正决定这款药究竟有多大临床价值的数据，包括复发风险究竟下降多少、绝对获益有多大、不同分期患者是否存在差异、长期生存是否改善，以及治疗成本和个体化生产能否真正落地，目前都还没有完全公开。
换句话说，这一次确实是一个重要的医学突破，但它究竟能把癌症治疗推到什么程度，还需要等待完整数据。
三期到底证明了什么？
INTerpath-001是一项全球随机、双盲、安慰剂及阳性药物对照的三期临床试验，共纳入1137名患者。
这些患者并不是“晚期癌症患者直接打一针疫苗”，而是已经接受完全手术切除、但仍然属于高复发风险的IIB、IIC、III或IV期皮肤黑色素瘤患者。患者此前没有接受系统性治疗。
试验按照2∶1比例随机分组：
一组接受intismeran autogene联合Keytruda（帕博利珠单抗）治疗；另一组接受Keytruda单药治疗。
其中，mRNA疫苗每3周给药一次，最多9次；Keytruda则按照约一年疗程进行治疗。(Merck.com)
结果显示，联合治疗达到了试验的主要终点——无复发生存期（RFS），同时达到了关键次要终点——无远处转移生存期（DMFS）。
两项指标均达到统计学显著性，并被公司定义为具有临床意义。
这件事情为什么重要？
因为Keytruda本身已经是黑色素瘤术后辅助治疗的重要标准方案之一。此次试验不是拿一种实验性疫苗与“什么都不治疗”进行比较，而是在已有有效治疗的基础上继续增加一种个性化mRNA治疗。
也就是说，三期试验真正回答的问题是：
在已经使用PD-1免疫治疗的基础上，再加入这支针对患者肿瘤特征定制的mRNA疫苗，能不能进一步降低复发和转移风险？
目前公布的答案是：能。
这才是这项研究最扎实的意义。
它为什么能够“定制”？
intismeran与我们熟悉的新冠mRNA疫苗采用的是相同的大方向技术平台，但两者解决的问题完全不同。
新冠疫苗的目标，是让大量人的免疫系统识别病毒的共同特征；而个性化癌症疫苗面对的却是一个更加复杂的问题：
每个人的癌症都可能不一样。
研究人员首先需要对患者的肿瘤进行测序，从中寻找癌细胞与正常细胞之间存在的特异性突变，然后预测哪些突变能够产生所谓的“新抗原”（neoantigen），再从中选择合适的靶点，设计属于这个患者自己的mRNA疫苗。
intismeran每一支疫苗最多可以编码34种新抗原。
英国Barts Cancer Institute肿瘤医学教授Marco Gerlinger解释称，疫苗实际上是在“教育”免疫系统识别患者自身肿瘤的特征，而同时使用的pembrolizumab则通过PD-1通路解除T细胞受到的部分抑制。(科学媒体中心)
如果用更容易理解的方式解释，可以把它看成两件事情：
一边告诉免疫系统“敌人长什么样”，另一边给免疫系统“松开刹车”。
这也是为什么不能简单说“mRNA疫苗治好了癌症”。
它本质上是一种个体化免疫治疗组合方案。
真正让医学界兴奋的，是它终于过了三期
癌症疫苗并不是今天才出现的概念。
事实上，人类研究治疗性癌症疫苗已经持续了很多年。最大的困难之一，就是癌细胞来源于人体自身组织，免疫系统不像识别病毒、细菌那样容易识别它们。
个体化新抗原疫苗提供了一条新的思路：既然每个患者的肿瘤都有自己的突变特征，那么能不能直接从这些突变中寻找免疫系统能够识别的目标，再反过来训练免疫系统攻击这些细胞？
过去几年，这条路线已经出现了越来越多积极的临床数据。
2024年发表在《柳叶刀》上的KEYNOTE-942二期研究，就是其中最重要的一项。
该研究只有157名患者，结果显示，mRNA疫苗联合Keytruda组的复发或死亡风险低于Keytruda单药组，HR为0.561；18个月无复发生存率分别为79%和62%。(PubMed)
到了2026年，今年1月公布的五年随访数据进一步显示，在这项二期研究中，联合治疗使复发或死亡风险降低49%，HR为0.510；远处转移或死亡风险降低59%，HR为0.411。(Merck.com)
这些数据已经相当令人鼓舞。
但问题在于，二期研究的样本量只有157人，而且属于较早阶段的临床证据。
所以，在今年1月五年数据公布之后，医学界真正等待的其实就是INTerpath-001。
现在，三期成功了。
这意味着此前在二期研究中观察到的疗效信号，至少在一个超过1100人的大型随机三期研究中得到了进一步验证。
这就是为什么肿瘤学界会把它视为重要事件。
专家怎么评价？总体很积极，但没有把话说满
英国Science Media Centre在结果公布当天邀请多名肿瘤领域专家进行评价，这些观点其实非常值得关注，因为他们的表述比资本市场“癌症疫苗横空出世”的叙事谨慎得多。
伦敦巴茨癌症研究所肿瘤医学教授Marco Gerlinger认为，这项结果可以称为癌症免疫治疗领域的突破，因为这是首个证明个体化癌症疫苗能够降低某种致命癌症复发风险的三期研究。他同时强调，目前还不知道三年时患者的实际复发率降低了多少，也还不知道长期生存究竟改善多少。(科学媒体中心)
King’s College London研究人员Yin Wu的评价更加具有“临床现实感”。
她指出，目前已经知道的是，加入V940之后，患者预防黑色素瘤复发的效果优于Keytruda单药；但是究竟好多少，目前还不知道。
她特别提出了一个非常关键的问题：
如果最终证明增加疫苗只能带来几个百分点的获益，而治疗成本和复杂度却大幅增加，那么它的临床影响就会受到限制。
当然，二期研究已经显示，这一联合方案没有明显增加严重毒性，因此她认为三期可能也会保持类似的安全性。(科学媒体中心)
牛津大学肿瘤医学副教授、英国癌症疫苗国家临床顾问Lennard Lee则认为，这项研究的意义非常重大。
他的理由不是“癌症被治好了”，而是：这是第一项阳性的个体化新抗原治疗三期研究，也是第一项阳性的mRNA癌症治疗三期研究。
不过，他同样强调，现在还缺少三期完整数据，包括具体获益幅度、不同亚组的结果、生活质量数据以及成熟的总生存期数据。(科学媒体中心)
这其实形成了一个非常清晰的医学共识：
方向被证明了，效果有多大还要等完整数据。
甚至连“能不能延长寿命”，现在都不能确定
这是目前报道中最容易被忽略的问题。
三期试验已经证明RFS和DMFS改善，但总生存期（OS）仍然没有成熟结果。
这意味着研究人员还不能仅凭目前公布的数据告诉我们：
患者到底能够因此多活多久。
Marco Gerlinger明确指出，长期生存的改善目前几乎肯定还不知道，因为患者还需要继续随访；虽然无复发生存与长期生存具有较好的相关性，但两者并不是一回事。(科学媒体中心)
这一区别非常重要。
因为对于癌症治疗而言，“让癌症晚一点复发”和“让患者活得更久”是相关的两个问题，却不能简单画等号。
如果一款药能够把复发时间延长很多年，同时最终也能够改善总生存期，那么它的临床意义当然非常大。
但如果复发只是被推迟，而最终总生存没有明显变化，医学价值的判断就会不同。
所以，目前最严谨的表述应该是：
intismeran联合Keytruda已经证明能够显著改善高危黑色素瘤患者的无复发生存和无远处转移生存，但是否能够显著延长总生存期，目前仍在等待答案。
“治疗癌症”这个问题，现在不能一概而论
这也是这次新闻最容易被标题带偏的地方。
癌症不是一种疾病。
黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌甚至同一种癌症的不同分子亚型，都可能具有完全不同的生物学特征。
因此，黑色素瘤三期成功，并不能推出“mRNA癌症疫苗已经能够治疗癌症”。
甚至不能直接推出“所有癌症都可以用同样的方法治疗”。
目前两家公司确实已经把这套技术拓展到其他癌种，包括非小细胞肺癌、膀胱癌和肾细胞癌。整个INTerpath项目目前包含9项二期和三期临床研究。(Merck.com)
但这些研究仍然需要各自证明疗效。
尤其是不同癌种的肿瘤突变负荷、免疫微环境和新抗原特征差异很大，黑色素瘤取得成功并不意味着其他癌症一定会复制同样的结果。
所以，今天真正能够确认的，是一种治疗技术路线在黑色素瘤这个具体癌种、具体治疗场景中获得了三期临床验证。
它是不是能够成为更广泛的癌症治疗平台，还需要更多临床结果回答。
还有一个现实问题：这种“私人订制”能不能规模化？
这可能是未来真正值得关注的问题之一。
传统药物可以一次生产几十万、几百万甚至更多标准化剂量，患者拿到的药物基本一样。
个性化癌症疫苗则不同。
每个患者需要先获取肿瘤样本，再进行测序、识别突变、筛选新抗原、设计mRNA、生产疫苗，最后再给患者使用。
换句话说，它天然具有一种“每个人都是一个小批次生产任务”的特点。
如果这种流程需要很长时间、非常高的成本，那么即使药物疗效优秀，真正进入大规模临床仍然会面临挑战。
Reuters采访的花旗分析师Geoffrey Meacham就特别指出，最终需要观察的不只是RFS和DMFS的详细数据，还包括治疗安全性以及个性化疫苗的生产周转时间等因素。(Reuters)
另一位市场策略师Lale Akoner则提醒投资者，目前完整试验数据尚未公布，总生存期仍在等待，未来还需要证明这种技术能够在其他癌症中发挥作用，同时个性化疫苗的大规模生产可能昂贵而复杂。(Reuters)
所以，科学上的成功与商业化成功之间，仍然存在一道门槛。
那么，这是不是“癌症治疗的圣杯”？
如果一定要回答，我会说：
现在还不能这么称呼，但它确实是几十年来癌症疫苗研究中最重要的一次临床验证之一。
原因并不在于它突然让癌症消失了。
真正重要的是，科学家过去长期提出的一个设想——根据患者自己的肿瘤突变制造个性化疫苗，并利用免疫系统攻击残余癌细胞——终于第一次在大型三期临床试验中证明了临床疗效。
这一步非常重要。
Reuters采访的Mass General Brigham癌症中心皮肤肿瘤医学主任Ryan Sullivan甚至直言，如果这项试验失败，mRNA癌症治疗和癌症疫苗这一领域可能很难恢复信心；如今试验成功，则意味着这条路线重新获得了改变癌症治疗方式的可能。(Reuters)
但“可能”两个字不能省略。
因为目前我们还不知道完整的疗效数字，还不知道总生存期结果，还不知道不同患者究竟谁获益最大，也不知道这套高度个性化的治疗体系最终能否以足够低的成本、足够快的速度进入常规医疗体系。
因此，与其说这是“癌症被攻克的一天”，不如说这是一个更加准确的判断：
癌症疫苗终于证明自己不是一个停留在实验室里的概念，而是一条可能真正改变临床治疗的技术路线。
至于它最终能改变多少癌症、能让患者多活多久、能否从黑色素瘤走向更多癌种，现在都还需要临床试验继续回答。
而下一次真正值得关注的节点，不是Moderna的股价还能涨多少，也不是媒体会不会继续使用“抗癌圣杯”这样的标题。
而是今年晚些时候公布的完整三期数据。
当HR、绝对生存获益、长期随访和安全性数据真正摆在医学界面前，我们才会知道，这次突破究竟有多大。