2026年合成生物学创新赛
第9期《科普专栏》
文章来自浙江大学 iZJU-China 团队
题为：细菌当“卧底”——当人类的宿敌被改造成抗癌先锋
一场发生在肿瘤内部的“无间道”
19世纪末，纽约外科医生威廉·科利（William Coley）遇到了一件怪事：一名丹毒（一种链球菌感染）发作的癌症患者，肿瘤竟然奇迹般地缩小了。他大胆地做了一件在今天看来相当“离经叛道”的事——直接把活的化脓性链球菌注射进病人的肿瘤里。结果，肿瘤真的萎缩了[1][2]。这便是人类历史上第一次有意识地“以菌攻癌”，科利也因此被称为“肿瘤免疫治疗之父”[3]。
一百三十多年过去，这个疯狂的想法非但没有被时间淘汰，反而在合成生物学的加持下，进化成了一支可以被精确编程的“细菌特工部队”。它们不再是横冲直撞的野生菌株，而是像间谍一样，潜入戒备森严的肿瘤内部，悄悄拆除肿瘤的“隐身衣”，再向人体免疫系统发出总攻信号。本文要讲的，正是这样一支“细菌特工队”——从科利的偶然发现，到今天可以在实验室里逐个模块设计的抗癌工程菌。
一、跌宕起伏的历史：
从“偶然感染”到“精确制导”
科利医生此后三十多年间，用灭活的链球菌与黏质沙雷氏菌混合制成“科利毒素”，治疗了数百名骨肉瘤、软组织肉瘤患者，并发表了150多篇论文[2][3]。然而由于当时人们尚不理解免疫学机制，加上放疗、化疗相继登场并被认为更“科学”、更可控，科利毒素逐渐被主流医学边缘化，最终在1963年被美国FDA正式叫停[3][4]。
真正把“细菌抗癌”扶上临床正轨的，是卡介苗（BCG）——没错，就是我们小时候胳膊上留疤的那支结核疫苗。1976年，学者发现将活的卡介苗直接灌注进膀胱，能有效预防膀胱癌复发[5]；1990年，FDA正式批准卡介苗用于膀胱癌治疗，它至今仍是唯一被批准、并仍在临床广泛使用的细菌类抗癌药物，也是原位膀胱癌的一线首选疗法[5][6]。
进入21世纪，科学家把目光投向了减毒沙门氏菌。工程化的VNP20009等菌株在小鼠身上表现惊艳——肿瘤缩小、动物存活期延长，一度被寄予厚望，陆续进入了人体一期临床试验[7]。可惜的是，这些菌株虽然能成功“潜入”病人的肿瘤，抗肿瘤效果却不显著，未能复制小鼠身上的奇迹[7]。这次“理想丰满、现实骨感”的挫折给整个领域上了关键一课：细菌能不能“住进”肿瘤只是第一步，能不能被免疫系统真正“看见”并转化为杀伤力，才是决定成败的核心。这也直接催生了近十年合成生物学思路的转向——与其让细菌自己单打独斗地“搞破坏”，不如把它改造成一台精密的免疫“报警器”。
图1 细菌抗癌简史：一条跌宕起伏的时间线
二、
现代细菌抗癌的几种打法
站在今天回看，工程菌抗癌大致分化出几条技术路线，各有侧重：
第一种是“直接溶瘤型”。本世纪初，约翰霍普金斯大学的周世斌与伯特·沃格斯坦团队从26种厌氧菌中筛选出诺维梭菌，并敲除其编码α毒素的噬菌体基因，改造出减毒的诺维梭菌NT株。这种细菌的孢子只有在严重缺氧、坏死的肿瘤核心才能萌发增殖，进而直接裂解肿瘤组织，让肿瘤从内部“液化”消融，而正常组织因供氧充足始终不受影响[17][18]。目前该策略已进入人体一期临床试验（NCT01924689），是极少数真正实现“细菌只吃肿瘤”的疗法之一[17]。
第二种是“载体运输型”。肠道益生菌双歧杆菌是天然的严格厌氧菌，只能在缺氧环境中生存，而实体瘤核心区恰恰因血供不足而严重缺氧，这让双歧杆菌几乎是“量身定制”的肿瘤定植载体。实验显示，静脉注射的双歧杆菌会选择性地聚集在肿瘤组织中，而在肝、脾、肾等正常器官中几乎检测不到[8][9]。科学家利用这一特性，让双歧杆菌携带前药转化酶（如胞嘧啶脱氨酶），只在肿瘤局部把无毒的5-氟胞嘧啶转化为有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，实现了“定点爆破”式化疗[8][9]。
第三种是“先天免疫激活型”。美国Synlogic公司设计的工程大肠杆菌SYNB1891，会在肿瘤局部持续合成环二核苷酸，靶向激活抗原呈递细胞中的STING通路，从而唤醒天然免疫系统的“第一道防线”，在小鼠模型中显示出良好的抗肿瘤效果和免疫记忆[10]。
第四种，也是本文项目所属的最新方向——“抗原呈递型”。它不满足于单纯杀伤或递药，而是要从根本上解决“冷肿瘤”看不见、打不着的问题，让免疫系统重新“认出”肿瘤。
三、五步棋：
把肿瘤从“隐形”变成“靶心”
本项目设计的工程菌，正是沿着“抗原呈递型”思路，走出了环环相扣的五步棋。
第一步是定植。底盘菌株选用长双歧杆菌——前面提到的严格厌氧益生菌，天生只能在肿瘤缺氧核心区安家，再加上表面展示的靶向配体识别癌细胞表面标志物，实现精准归巢[8][9]。
第二步是异噬。细菌表面特意展示半乳糖凝集素与泛素标签，这相当于在自己身上贴满“危险品”标签。癌细胞一旦将细菌吞入，这些标签便触发细胞内的“清道夫”系统——异噬（xenophagy），把外来的细菌当作入侵者层层包裹、彻底降解[11]。
第三步是抗原呈递。异噬产生的细菌肽段被装载到MHC II分子上，呈现在肿瘤细胞表面。MHC II原本是免疫细胞用来“广而告之”抗原身份的分子，如今肿瘤细胞被迫展示出这些外源信号，相当于一夜之间从“隐形战机”变成了树立在自己头顶的靶标[11]。
第四步是免疫激活。CD4⁺ T细胞识别到MHC II上呈现的抗原后，分泌干扰素IFN-γ直接诱导癌细胞凋亡；与此同时，抗原经交叉呈递被装载到MHC I分子上，进一步唤醒能够直接“点杀”癌细胞的CD8⁺ T细胞。免疫系统由此全面动员，肿瘤完成了从沉寂的“冷肿瘤”到炎症活跃的“热肿瘤”的关键转身[11][12]。
第五步是增强与守护。被识别出的抗原会与CpG佐剂一同制成治疗性疫苗，CpG本身是细菌DNA中的经典免疫激活基序，能通过TLR9通路进一步放大树突状细胞的抗原呈递能力和特异性T细胞反应[13][14]；工程菌同时还分泌STING激动剂，双管齐下巩固战果。而当治疗任务完成，体内温度依赖型的自杀开关便会启动——细菌自我降解、悄然退场，从设计源头上规避了活菌药物最令人担心的“失控增殖”风险[15][16]。
图2 工程菌抗癌五步棋：从定植到免疫激活
有意思的是，这套设计思路并非纸上谈兵。2026年发表于《Cell Host & Microbe》的一项研究，正是沿着几乎相同的逻辑：科学家发现长双歧杆菌能够自然定植并侵入胰腺癌细胞，通过药物诱导的异噬作用，让肿瘤呈递出细菌来源的新抗原，进而激活CD4⁺ T细胞的特异性杀伤；基于筛选出的高免疫原性抗原制成的疫苗，在胰腺癌、结直肠癌和黑色素瘤的多种小鼠模型中都展现出显著疗效[11]。这为本项目“异噬-呈递-激活”的核心逻辑提供了同行评议级别的实证支持。
四、活体药物的时代：
进展与挑战并存
除了抗原呈递这条主线，工程菌抗癌领域眼下正呈现出百花齐放的态势：大肠杆菌Nissle 1917被改造成携带串联新抗原肽段的递送平台，通过持续释放抗原增强树突状细胞的交叉呈递能力[10]；生物安全方面，温度敏感型“自杀开关”和基于CRISPR的多层级生物防护系统也日趋成熟，能够让工程菌在离开人体或完成任务后被动或主动清除，大大降低环境释放和长期定植的风险[15][16]。
当然，前路并非坦途。沙门氏菌临床试验“小鼠有效、人体遇冷”的教训提醒我们，动物模型与人体的免疫环境、肿瘤微环境存在系统性差异，任何工程菌疗法要真正走向病床，都必须跨过安全性、稳定定植效率与免疫原性强度这三重考验[7]。此外，活菌药物还要面对一个矛盾：细菌本身会激活人体固有的抗菌免疫反应，这种反应如果过强，可能在工程菌真正“发挥作用”之前就被清除；如果过弱，又可能带来菌血症等感染风险。如何在“被看见”与“被清除”之间找到精确的剂量与时间窗口，是这类疗法走向临床必须精细打磨的工程问题[7][17]。这也是为什么现代设计越来越强调“多重保险”——既要精确制导，也要留有退路。
结语
从科利医生一百多年前一次孤注一掷的临床尝试，到今天工程师们像搭积木一样为细菌逐个模块编程，“以菌抗癌”走过了一条极具戏剧性的弯路与回归之路。它曾因缺乏机制解释被主流医学抛弃，又因合成生物学工具的成熟而王者归来。当细菌不再只是致病的敌人，而成为能被精确编程的“活体药物”，或许在不远的将来，我们真的可以让免疫系统重新“看见”那些曾经隐形的肿瘤——而这场发生在微观世界里的无间道，才刚刚拉开序幕。
参考文献
关于合成生物学创新赛
合成生物学创新赛由中国生物工程学会指导并主办，中国科学院深圳先进技术研究院、深圳理工大学、深圳合成生物学创新研究院、深圳市合成生物学协会、国家生物制造产业创新中心联合承办，是聚焦全球合成生物学领域的高端大学生科技竞赛。赛事以"造物致知、造物致用"为核心理念，面向高校学生提供国际化创智平台。赛事致力于打通"学、研、产、创、投"通道，鼓励青年学子探索合成生物学及生物制造多元应用，为合成生物学与生物制造培养后备生力军，推动学术进步、技术创新与产业转化，助力全球可持续发展。自2021年创立以来，创新赛规模不断扩大，已成为全球知识共享和人才培养的重要平台，并在2026年凭借其科学性、创新性、公益性及日益广泛的国际影响力，成功入选联合国"科学十年"实施倡议项目。
第五届合成生物学创新赛将于2026年8月21日至23日在深圳再次开赛，本届赛事国际化程度显著提升，截至目前，吸引了海内外超500支队伍、超3000名青年英才报名参赛，覆盖中国、巴西、俄罗斯、日本等9个国家的108所高校。
大赛延续了常规赛、大设施赛-细菌博弈、大设施赛-蛋白设计、大设施赛-合成细胞、负责任的生命科技创新五个原有板块，并首次增设全新赛道——企业命题挑战赛，直面产业端的真实技术需求，推动科研成果与实际应用的深度融合。