2026年合成生物学创新赛
第8期《科普专栏》
文章来自华南理工大学 SCUT-BstDNA 团队
题为：突破天然核酸局限！人工 XNA——下一代药物与诊断核心材料
DNA 与 RNA 是自然界所有生命体通用的遗传分子，从病毒复制到人类基因表达，全部依赖这两种天然核酸完成信息储存、传递与调控，同时它们也是核酸检测、基因药物、合成生物学实验的核心原料。但天然核酸与生俱来的多重缺陷，极大限制了其在临床与前沿科研中的应用边界。
首先，天然核酸体内稳定性极差。人体血液、组织液、细胞内部广泛分布 DNase、RNase 等核酸降解酶，外源导入的 DNA 或 RNA 会在数十分钟至数小时内被完全切割分解。这直接导致核酸药物给药频率高、持续药效短，反复注射还容易引发机体免疫炎症反应；而体外核酸检测探针、标准品常温储存过程中持续降解，试剂盒保质期短、批次间灵敏度差异大，大幅提升检测成本 [1]。
其次，天然核酸分子结合能力存在短板。天然 RNA 的核糖 2 号位羟基会造成空间位阻，核酸双链熔解温度偏低，面对微量病毒、肿瘤循环 DNA 等低丰度靶标时极易解链，难以实现疾病超早期筛查，无法满足基层快速诊断、居家自检的需求 [2]。
最后，天然核酸存在不可忽视的生物安全隐患。DNA、RNA 可以和人体细胞、工程微生物内源遗传物质发生同源重组，若将其用于人工合成细胞、环境工程菌、生物数据存储载体，可能出现基因逃逸、物种基因污染等风险，无法搭建完全独立、无交叉干扰的人工遗传系统 [3]。
为从根本上解决上述痛点，科研工作者创造出完全独立于天然生命体系的异种核酸 XNA。多年来多篇专题综述系统梳理了 XNA 的研发脉络、骨架改造思路与全场景应用潜力，证实人工改造的糖修饰核酸是弥补天然核酸短板的最优方案 [4,5]。
（a）常见的非天然核苷酸及其化学修饰；（b）常见的非天然碱基对
图 1. 非天然核苷酸的化学结构
XNA 全称 Xeno Nucleic Acid，即异种核酸，属于完全人工设计合成的遗传聚合物。XNA 保留天然核酸的磷酸二酯主链与 A/T/C/G/U 标准碱基，严格遵循沃森-克里克碱基互补配对规则，能够独立完成复制、转录、逆转录全套遗传信息传递过程；唯一改造位点是核糖戊糖环结构，通过替换戊糖上的基团，赋予分子全新理化特性 [4]。
学界将所有糖骨架改造人工核酸统称为 "XNA 字母库"，目前已经开发出十余种主流类型：TNA（苏糖核酸）、GNA（甘油核酸）、HNA（己糖醇核酸）、FANA（2'-氟阿拉伯核酸，也就是 2'-F 修饰 XNA）等，不同骨架的分子刚性、抗酶解能力、杂交亲和力差异巨大，适配药物、诊断、基础研究等不同方向 [6]。
在全部 XNA 品类中，2'-氟修饰 FANA 是现阶段研究最充分、临床转化进度最快的类型。改造逻辑十分简单：将天然核糖 2 号位亲水羟基（-OH）替换为电负性氟原子（-F），微小的基团替换带来三大颠覆性优势。
第一，超强抗核酸酶降解能力。氟原子空间占位效应完全遮蔽降解酶的识别口袋，在血清、细胞裂解液中降解速率下降上百倍，无需叠加多重化学修饰就能实现长效作用，大幅简化核酸药物制备工艺 [1]。同时现有合成方案还能制备同时携带 2'-F 与叠氮基团的混合修饰 XNA，兼顾稳定性与分子标记功能 [9]。
第二，核酸双链杂交亲和力显著提升。2'-F 基团诱导核糖稳定维持 C3'-endo 构象，核酸双链熔解温度 Tm 显著升高，同等条件下和靶基因结合更牢固，能捕捉样品中极低浓度的靶标分子，显著降低分子诊断检出下限 [7]。
第三，细胞毒性低，应用场景广泛。对比甲基、氨基、硫代修饰等常见改造方式，2'-F 修饰对正常细胞增殖、基因表达几乎无干扰，既能构建靶向肿瘤、病毒的核酸适配体，也能合成用于 RNA 干扰的 siRNA，还可制备具备催化活性的人工核酸酶 XNAzyme [8]。
现阶段制备 2'-F 修饰 XNA 仅有两条技术路线，各有明显局限。
第一种是固相化学合成法，依靠化学试剂逐段拼接核苷酸，但受化学反应限制，仅能合成 60 个碱基以内的短链产物，试剂单价高昂，合成过程产生大量有机废液，无法满足长链 XNA 大规模制备需求。
第二种是酶促聚合合成，依托 DNA 聚合酶（Bst DNA）催化核苷酸链延伸，反应条件温和、绿色无污染，可生成长度数百 nt 的完整 XNA，是产业化发展的唯一可行路径。但野生天然 DNA 聚合酶的底物结合口袋空间结构与 2'-F 修饰核苷酸（2'-F-NTP）匹配度极低，催化底物掺入效率微乎其微，直接卡住 XNA 落地进程 [10]。
图 2. Bst DNA 聚合酶的晶体结构
全球大量研究证实，定向进化改造聚合酶是突破该瓶颈的核心手段。现有成熟改造案例覆盖多种常用工具酶：热稳定 Taq 突变酶可高效扩增各类 2' 修饰核酸；phi29 聚合酶突变株具备完整 XNA 转录能力；T7 RNA 聚合酶双突变体对 2'-F-NTP 底物亲和力大幅提升 [2,11,12]。除定点饱和突变外，同源重组技术也可快速构建聚合酶突变文库，大幅缩短高活性突变株筛选周期 [13]。
传统 siRNA、反义寡核苷酸药物为延长体内半衰期，需要叠加硫代、甲基多重修饰，合成工艺复杂、成本居高不下。而 2'-F 修饰 XNA 自带抗降解属性，单一修饰即可实现长效靶向给药，在实体肿瘤、呼吸道病毒、遗传性罕见病治疗中展现巨大潜力 [1]。
已有体外实验证明，特异性 2'-F XNA 适配体能够精准结合新冠病毒刺突蛋白 RBD 区域，阻断病毒与人体 ACE2 受体结合，为抗病毒寡核苷酸药物开发提供全新思路 [14]。同时近年综述系统汇总了全球 XNA 适配体研发管线，梳理目前临床转化存在的递送、免疫相关瓶颈，为后续优化指明方向 [15]。
LAMP 等温扩增技术摆脱 PCR 仪器温控限制，是居家快速检测、基层现场筛查的核心技术，但常规 RNA 探针极易降解，试剂盒保质期通常不足 3 个月。2'-F 修饰 XNA 探针抗降解能力突出，常温避光条件下可稳定储存半年以上，搭配经过分子改造的嗜热聚合酶，能够完成病毒、肿瘤标志物的高灵敏恒温检测，大幅降低诊断耗材运输、仓储门槛 [2]。
生命起源 / 生物安全 / 信息存储：XNA 的未来图景
生命起源基础探究：TNA、FANA 等多种 XNA 骨架理化性质适配原始地球环境，可作为实验模型验证 "RNA 世界假说"，追溯生命早期遗传分子演化历程 [2]。
高安全异种生物工具：XNA 碱基配对逻辑独立，无法与天然 DNA、RNA 发生同源重组，将其导入工程菌、人工细胞后不会出现基因泄漏，是合成生物学领域公认的终极生物安全屏障 [3]。
常温高密度生物信息存储：天然核酸极易受温度、酶、酸碱破坏，难以长期保存数字编码信息；2'-F XNA 理化稳定性优异，可在常温环境数年无损存储海量数据，是下一代绿色生物存储介质 [3]。
从极易降解、功能受限的天然 DNA/RNA，到稳定安全、功能多元的 2'-F 人工 XNA，非天然核酸正在持续拓宽生物医药与合成生物学的研究边界。而聚合酶定向进化技术，是打通 XNA 酶促合成产业化瓶颈的核心钥匙。未来，长效低毒核酸靶向药、家用高稳定快速检测试剂盒、完全正交人工生命系统，都将依托 XNA 技术逐步从实验室走向大众应用。
参考文献
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[1]El-Khoury R, Damha M J. 2'Fluoro-arabinonucleic acid (FANA): a versatile tool for probing biomolecular interactions [J]. Accounts of Chemical Research, 2021.
[2]Qin Y, et al. Synthesis, Reverse Transcription, Replication, and Inter-Transcription of 2′-Modified Nucleic Acids with Evolved Thermophilic Polymerases [J]. ACS Synthetic Biology, 2023.
[3]Schmidt M. Xenobiology: a new form of life as the ultimate biosafety tool [J]. BioEssays, 2010.
[4]Chaput J C, Herdewijn P. What is XNA?[J]. Angewandte Chemie-International Edition, 2019.
[5]Bong D, Holliger P, Yang C Y. Introduction to the themed collection on XNA xeno-nucleic acids [J]. Chemical Biology Frontiers, 2022.
[6]Chaput J C, et al. The XNA alphabet [J]. Nucleic Acids Research, 2025.
[7]Christensen T A, et al. Mutant polymerases capable of 2′ fluoro-modified nucleic acid synthesis and amplification with improved accuracy [J]. RSC Chemical Biology, 2022.
[8]Donde M J, et al. Targeting non-coding RNA family members with artificial endonuclease XNAzymes [J]. Communications Biology, 2022.
[9]Leconte A M, et al. Enzymatic Synthesis of Mixed XNA Polymers Containing 2′Fluoro and 2′Azide Modifications [J]. ACS Omega, 2025.
[10]汪杨铭. Bst DNA 聚合酶非天然核酸识别与合成活性的分子改造 [D]. 华南理工大学, 2023.
[11]Torres L L, Pinheiro V B. Xenobiotic Nucleic Acid (XNA) Synthesis by Phi29 DNA Polymerase [J]. Current Protocols in Chemical Biology, 2018.
[12]Padilla R, Sousa R. A Y639F/H784A T7 RNA polymerase double mutant displays superior properties for synthesizing RNAs with non-canonical NTPs [J]. Nucleic Acids Research, 2002.
[13]Medina E L, et al. Rapid evolution of a highly efficient RNA polymerase by homologous recombination [J]. Nature Chemical Biology, 2026.
[14]Zhang D, et al. Xeno-Nucleic Acid (XNA) 2'-Fluoro-Arabino Nucleic Acid Aptamers Block SARS-CoV-2 RBD-ACE2 Binding [J]. Viruses, 2021.
[15]Thirunavukarasu B, et al. Are we there yet with XNA aptamers?[J]. RSC Advances, 2026.
关于合成生物学创新赛
合成生物学创新赛由中国生物工程学会指导并主办，中国科学院深圳先进技术研究院、深圳理工大学、深圳合成生物学创新研究院、深圳市合成生物学协会、国家生物制造产业创新中心联合承办，是聚焦全球合成生物学领域的高端大学生科技竞赛。赛事以“造物致知、造物致用”为核心理念，面向高校学生提供国际化创智平台。赛事致力于打通“学、研、产、创、投”通道，鼓励青年学子探索合成生物学及生物制造多元应用，为合成生物学与生物制造培养后备生力军，推动学术进步、技术创新与产业转化，助力全球可持续发展。自2021年创立以来，创新赛规模不断扩大，已成为全球知识共享和人才培养的重要平台，并在2026年凭借其科学性、创新性、公益性及日益广泛的国际影响力，成功入选联合国“科学十年”实施倡议项目。
第五届合成生物学创新赛将于2026年8月21日至23日在深圳再次开赛，本届赛事国际化程度显著提升，截至目前，吸引了海内外超500支队伍、超3000名青年英才报名参赛，覆盖中国、巴西、俄罗斯、日本等9个国家的108所高校。
大赛延续了常规赛、大设施赛-细菌博弈、大设施赛-蛋白设计、大设施赛-合成细胞、负责任的生命科技创新五个原有板块，并首次增设全新赛道——企业命题挑战赛，直面产业端的真实技术需求，推动科研成果与实际应用的深度融合。