脓毒症是一类危及生命的全身性炎症反应。对许多患者来说，挺过感染和器官功能危机并不意味着康复已经结束。在重症阶段或出院后，一些患者仍会受到意识混乱、记忆下降、焦虑样表现和注意力受损等问题困扰。这些症状背后，可能隐藏着脓毒症对大脑造成的持续影响。这种神经系统并发症被称为脓毒症相关脑病。它难治的地方在于，问题并不只是“炎症太强”这么简单。大脑有血脑屏障保护，许多药物难以进入；同时，脑内免疫细胞一旦被过度激活，也可能把原本用于防御的炎症反应变成损伤神经元的压力。
近期，中日友好医院赵晶教授团队联合中国医学科学院阜外医院黄源教授团队等在Science Bulletin 发表的一项研究中围绕这一难题提出了新的思路：先找到脓毒症后大脑炎症持续放大的关键环节，再借助微型递送系统，把候选的小分子药物送到更需要干预的脑内细胞（图1）。
这项研究关注的核心细胞是小胶质细胞。它们是大脑里的常驻免疫细胞，平时像“巡逻员”一样清除异常信号、维护脑内环境。但在脓毒症这样的全身炎症冲击后，小胶质细胞可能进入过度活跃状态，持续释放炎症信号，进而影响海马等与学习和记忆密切相关的脑区。
图1. 靶向小胶质细胞的载吴茱萸碱脂质体缓解脓毒症后的大脑炎症
研究提示，Annexin A2 (ANXA2) 可能在这一过程中扮演类似炎症“音量旋钮”的角色。当 ANXA2 相关信号增强时，小胶质细胞更容易把炎症反应放大；当这一通路被调低时，神经元承受的炎症压力也会随之减轻。换句话说，ANXA2 为理解和干预脓毒症后大脑炎症提供了一个更清晰的切入点。
为了调节这一炎症通路，研究团队关注到天然小分子吴茱萸碱。不过，找到候选分子只是第一步。真正的难点在于如何把它送进大脑，并尽量送到参与炎症反应的小胶质细胞，而不是让药物在身体其他部位产生不必要的暴露。为此，研究人员构建了一种微型脂质载体，将吴茱萸碱包裹其中，并给这个载体加上两个“地址标签”：一个帮助它跨越血脑屏障，另一个帮助它更容易被小胶质细胞摄取。这一设计的直观意义是，让治疗分子尽可能靠近病理发生的位置，从而提高脑内作用的针对性。
在临床前模型中，这种靶向递送治疗策略降低了大脑炎症信号，减轻海马神经元损伤，并改善了脓毒症相关的行为和记忆异常。这些结果提示，面向大脑和小胶质细胞的精准递送，可能为脓毒症后神经功能保护提供新的研究方向。作者同时强调，这项工作仍处于临床前阶段，距离真正用于患者还需要更多研究，包括长期安全性、最佳给药时机、剂量选择以及临床转化可行性。
从“分子宇宙”到神经免疫再平衡
为了将研究思路转化为更直观的视觉语言，研究团队进一步设计了研究概念图（图2）。画面以“宇宙航行”为叙事隐喻：繁星密布的背景象征具有潜在治疗价值的广阔小分子化合物库，其中包括结构多样的中药来源活性成分。ANXA2如同导航信标，指引研究人员从候选化合物中筛选并锁定吴茱萸碱。随后，吴茱萸碱被装载至Angiopep-2/磷脂酰丝氨酸双修饰脂质体（L-A-P@E），形成驶向神经世界的工程化纳米载体。
图2. 从“分子宇宙”到神经免疫再平衡
画面中的血脑屏障被表现为守护大脑的“行星带”。纳米载体通过内皮细胞胞吞、胞内囊泡转运和胞吐跨越屏障，并优先到达小胶质细胞。图像下方的红蓝“神经星球”分别代表炎症活跃状态和神经免疫稳态；红色区域的减弱与蓝色环境的恢复，寓意ANXA2/NF-κB相关炎症信号受到抑制，神经炎症和神经元损伤得到缓解。(该图为研究思路的艺术化概念表达，不代表实验数据)
中日友好医院赵晶/李卫霞教授、中国医学科学院阜外医院黄源教授、福州大学附属省立医院房小斌教授为论文共同通讯作者，中日友好医院林道艺博士, 中国医学科学院阜外医院黄源教授/李泽夫教授，福州大学附属省立医院吴淑燕博士/戴晗豪博士为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。
文章信息
Precise nanodelivery of screened compounds alleviates sepsis-associated encephalopathy by targeting microglial ANXA2
10.1016/j.scib.2026.07.059