贾永根团队Trends in Parasitology综述丨rRNA片段和物种特异性RNA结合蛋白拼建顶复门原虫线粒体核糖体

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2026-08-02 12:04发布于北京CellPress细胞科学官方账号

问AI · 顶复门原虫线粒体核糖体为何如此复杂却只翻译三个蛋白？

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顶复门原虫是一类专性胞内寄生原虫，包括刚地弓形虫、疟原虫、隐孢子虫、巴贝斯虫和球虫等，其宿主范围广泛，可威胁全球公共卫生与畜牧养殖业发展。顶复门原虫具有目前发现最小的线粒体基因组，仅含3个蛋白质编码基因（细胞色素b (cob), 细胞色素氧化酶亚基I和III (cox I和cox III)和呈高度片段化的线粒体核糖体RNA基因。科学家们近十年来一直对一个问题困惑不解：虫体如何将如此高碎片化的线粒体rRNA与线粒体核糖体蛋白组装出功能完备的线粒体核糖体。最近，籍借单颗粒冷冻电镜技术（Cryo-EM），人们首次揭开顶复门原虫线粒体核糖体结构的神秘面纱。

近日，首都医科大学附属北京友谊医院北京热带医学研究所贾永根副研究员（通讯作者）联合华中农业大学申邦教授团队的王超越副研究员（共同第一作者）、日内瓦大学Sari Kassem博士（共同第一作者）、日内瓦大学Dominique Soldati-Favre教授和中国农业大学索勋教授，在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Parasitology发表了题为“Fragmented rRNAs and lineage-specific RNA-binding proteins define myzozoan mitoribosomes”的综述。该文全面总结了顶复门原虫线粒体核糖体独特结构演化特征，深入解析了三类物种特异性RNA结合蛋白（mtAP2蛋白、RAP蛋白和HPR蛋白）协同拼接高度片段化rRNA的组装机制，提出了靶向顶复门原虫独特翻译系统的抗寄生虫药物开发新策略。

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极致精简的线粒体基因组和极度片段化的线粒体核糖体RNA

哺乳动物的线粒体基因组呈双链环状（大小15-20 kb）, 含13个蛋白质编码基因，2个连续无间断的rRNA基因和22个tRNA基因。粘孢子总门(myzozoa)原虫将其线粒体基因组精简到了极致：仅含2-3个蛋白质编码基因和高度碎片化的线粒体rRNA基因。目前发现刚地弓形虫通过以下三种途径实现对线粒体基因组的极度精简和最大化利用。

rRNA片段位于蛋白质编码区：部分rRNA片段（如RNA3、RNA19，RNA37和RNA38）出现在线粒体基因组蛋白质编码区。

大小亚基共享同一rRNA片段：相同的rRNA序列（如RNA13、RNA15和SSUF）在弓形虫线粒体核糖体的不同区域表现出空间构象的多态性，分别整合入弓形虫线粒体核糖体的大小亚基。此外，多达9条rRNA序列出现在虫体线粒体核糖体的不同区域，展现出rRNA片段的高度灵活性。

转录后修饰的结构化功能：近半数线粒体rRNA的3’末端在加工过程中会添加多聚腺苷酸（poly-A）尾巴。这不仅有助于提高线粒体rRNA的稳定性而且为后续线粒体核糖体蛋白质的结合提供了分子抓手，进而促进线粒体核糖体的稳定组装。

图1.顶复门原虫（刚地弓形虫、恶性疟原虫和柔嫩艾美尔球虫）的线粒体基因组（A）及其刚地弓形虫大小亚基rRNA片段的2D和3D结构（B）

线粒体核糖体蛋白数目扩增与线粒体核糖体结构重塑

真核生物的线粒体核糖体由大小亚基构成，通常含有2-3条连续的线粒体核糖体RNA和80多种线粒体核糖体蛋白。与已发现并报道的其他物种核糖体和线粒体核糖体相比，弓形虫线粒体核糖体在演化上呈现出显著的结构趋异性（structural divergence）：

数目庞大的弓形虫线粒体核糖体蛋白：弓形虫线粒体核糖体蛋白数目逾120个（75个大亚基蛋白和51个小亚基蛋白）。其远超酵母及哺乳动物的线粒体核糖体蛋白数量，与锥虫线粒体核糖体蛋白数量相当，二者均具有极其庞大的蛋白质外壳。

大亚基中央突起（Central Protuberance, CP）区域蛋白重塑：在经典的线粒体核糖体结构中，5S rRNA是构成大亚基顶端中央突起的核心组分。在弓形虫及锥虫的线粒体核糖体中，5S rRNA完全缺失。其中央突起由多个物种特异性的核糖体蛋白组成，表明其在演化过程中经历了空间结构的重塑。

结构复杂度与翻译输出的不对称性：弓形虫线粒体核糖体由120多个蛋白质和50多个rRNA片段组装而成，但该蛋白复合体仅用于3个蛋白的翻译。其结构上的复杂性与翻译输出的极简性所形成的非对称特征，显著有别于其他真核生物。

图2.不同物种线粒体核糖体的Cryo-EM结构特征

以弓形虫为代表的顶复门原虫的线粒体核糖体结构极度复杂。为了拼接和稳定这些高度片段化的rRNA，其演化出多个物种特异性的RNA结合蛋白（RBPs）作为核心支架。其中最具代表性的三大RNA结合蛋白家族包括：

mtAP2蛋白家族：传统认知中AP2蛋白家族主要充当转录因子参与调控基因转录，近期研究首次报道了4个定位在线粒体的AP2蛋白为线粒体核糖体蛋白，其特异性地与rRNA片段相结合，进而促进线粒体核糖体的组装。

RAP蛋白家族：RAP蛋白为一类含有RAP功能域的蛋白，此类蛋白以在顶复门原虫中高度富集而得名。疟原虫含有21-23个RAP蛋白，其数目在弓形虫25个以上。目前发现四个RAP蛋白对维持线粒体核糖体大亚基结构中发挥不可或缺的作用。其他RAP蛋白的功能有待进一步研究。

HPR蛋白家族：和mtAP2蛋白一样，此类蛋白广泛出现在弓形虫线粒体核糖体的大小亚基中，其具有多个长度为37肽的重复区域蛋白，它们通过形成超螺旋结构来识别和稳定特定的RNA序列，在功能上发生了趋同演化，替代了植物和光合藻类中常见的PPR和OPR蛋白。

图3.参与线粒体核糖体组装的三类RNA结合蛋白的空间分布特征

药物研发潜力及未来研究方向

基于顶复门原虫线粒体核糖体与寄主（人类和动物等）的线粒体核糖体二者在组成和结构上的巨大差异，顶复门原虫所特有的线粒体核糖体蛋白（如mtAP2、HPR和RAP蛋白）成为开发特异性、低副作用新型抗寄生虫药物的潜在理想靶标。另一方面，顶复门原虫线粒体核糖体的核心区域仍保留了源自其细菌祖先的保守催化位点结构。这意味着，现有的核糖体靶向抗生素（如克林霉素和多西环素）有望被重新评估利用或进行结构改造，进而用于抗寄生虫的临床干预。总体而言，顶复门原虫线粒体核糖体生物学中尚有许多未解之谜，未来待关注的关键科学问题主要包括：

粘孢子总门原虫为何进化出如此碎片化的线粒体rRNA？

线粒体rRNA的极度片段化是否赋予了此类原虫某种演化上的选择优势？
充当转录因子的AP2蛋白，最初为RNA结合蛋白还是DNA结合蛋白？
除了已明确作为线粒体核糖体组分的蛋白外，其余的RAP和HPR蛋白的具体生物学功能是什么？
这些高度片段化的线粒体rRNA是如何转录、转录后如何加工，并最终精准组装到成熟线粒体核糖体结构中的？

对此类问题的探索将极大加深我们对线粒体核糖体演化及线粒体生物学的理解，并为治疗顶复门原虫所引发的寄生虫病提供全新的干预策略。

论文作者介绍

王超越，华中农业大学副研究员，硕士生导师。2021年毕业于中国农业大学，获预防兽医学博士学位，2021年至2024年在南方医科大学从事博士后研究。2025年3月入职华中农业大学动物医学院，加入寄生虫教研室，在申邦教授团队开展研究。研究方向为寄生原虫的病原生物学与防控新技术。主持国家自然科学基金青年基金，博士后面上项目以及华中农业大学自主科技创新基金等项目。迄今已发表SCI论文20余篇，其中以第一或共同第一作者在Nature Communications、Trends in Parasitology、mBio、Cellular Microbiology和BMC Genomics国际刊物上发表论文5篇，获授权专利1项。现为中国畜牧兽医学会兽医寄生虫学分会和中国动物学会寄生虫学分会会员。

贾永根，首都医科大学附属北京友谊医院热带医学研究所副研究员。2010年毕业于中国农业大学，2011年至2016年在瑞士日内瓦大学Dominique Soldati-Favre教授实验室从事博士后研究。2017年入职首都医科大学附属北京友谊医院北京热带医学研究所。曾主持国家自然基金面上项目和北京市自然基金面上项目。长期致力于顶复门原虫刚地弓形虫的细胞分子生物学研究。主要研究成果以第一作者（含共一作）或通讯作者（含共通讯）发表在Cell Host & Microbes、the EMBO journal、Nature Communications和Trends in Parasitology等国际刊物上。