雾化脂质体两性霉素B：预防ABPA复发的新希望——ERJ 2022专家述评解读

呼吸之友曾汉华医生

2026-07-31 08:21发布于广东呼吸与危重症医学科副主任医师

问AI · 研究入组选择如何掩盖了雾化LAmB的真实疗效？

变应性支气管肺曲霉病（Allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是呼吸科临床并不少见的疾病，好发于哮喘和囊性纤维化患者，以对曲霉的超敏反应为核心特征，反复急性加重是影响患者预后的关键问题。长期以来，全身激素和伊曲康唑是ABPA的标准治疗，但激素的全身副作用、唑类耐药的出现，让临床亟需更安全有效的长期维持治疗方案。

2022年，《欧洲呼吸杂志》（European Respiratory Journal，ERJ）发表了全球首项雾化脂质体两性霉素B（nebulised liposomal amphotericin B，LAmB）维持治疗ABPA的多中心随机对照试验（RCT），随后上海肺科医院徐金富团队在同期ERJ发表专家述评，深入解读了这项研究的价值与局限，并特别指出了频繁急性加重表型ABPA患者可能是雾化LAmB的最大获益人群，为ABPA的个体化治疗提供了重要方向。

一、背景铺垫：ABPA的临床困境

1. 什么是ABPA？

ABPA是机体对寄生于支气管内的曲霉（主要是烟曲霉）产生的超敏反应性疾病，核心病理机制是Th2型免疫反应激活，导致气道嗜酸性粒细胞炎症、黏液嵌塞、支气管扩张，晚期可出现肺纤维化。

高危人群：主要发生于支气管哮喘（约1%~2.5%的哮喘患者合并ABPA）和囊性纤维化患者，我国哮喘患者基数大，ABPA实际患病人数众多。

全球负担：全球ABPA患者约480万例，我国作为哮喘大国，ABPA疾病负担沉重。

核心临床问题：反复急性加重是ABPA的突出特点，频繁加重不仅严重影响患者生活质量，还会加速肺功能下降，导致支气管扩张进展、肺纤维化，甚至呼吸衰竭。

2. 现有治疗的局限

目前ABPA的标准治疗方案是全身糖皮质激素联合口服三唑类抗真菌药（如伊曲康唑），但这一方案存在明显局限： - 激素副作用：长期全身激素使用可导致骨质疏松、糖尿病、高血压、免疫抑制等多种不良反应，很多患者无法耐受长期治疗。 - 唑类耐药问题：随着唑类药物的广泛使用，烟曲霉唑类耐药率逐年升高，导致治疗失败、复发风险增加。 - 复发率高：即使经过规范治疗，仍有相当比例患者出现反复急性加重，目前缺乏安全有效的长期维持治疗手段减少复发。

因此，探索安全、有效、低副作用的维持治疗方案，减少ABPA急性加重，是临床亟待解决的问题。

二、里程碑研究：首个雾化LAmB治疗ABPA的RCT

2022年，法国Godet团队在ERJ发表了全球首项雾化LAmB作为ABPA维持治疗的多中心随机双盲安慰剂对照试验，这是ABPA局部抗真菌治疗领域的里程碑研究。

1. 研究设计

入组人群：139例ABPA患者，均为急性加重控制后进入维持期，按1:1随机分为雾化LAmB组（65例）和安慰剂组（74例）。

干预方案：LAmB组给予雾化脂质体两性霉素B 25mg，每周2次，维持治疗6个月；安慰剂组给予生理盐水雾化。

主要终点：12个月内出现至少1次急性加重的患者比例。

次要/探索性终点：首次重度急性加重时间、人均急性加重次数、不同表型患者的疗效、安全性等。

2. 主要结果

总体人群主要终点无显著差异：LAmB组50.8%的患者出现急性加重，安慰剂组为51.3%，两组无统计学差异（OR=0.98，p=0.95）。

探索性终点有重要阳性信号：

延迟首次重度急性加重：LAmB组患者首次出现重度急性加重的时间显著晚于安慰剂组；

频繁急性加重表型患者获益显著：在入组前1年有频繁急性加重史的患者亚组中，LAmB组人均急性加重次数显著少于安慰剂组。

安全性良好：雾化LAmB耐受性好，仅少数患者出现轻微咳嗽、气道刺激，无严重全身不良反应，无药物相关肾毒性等全身副作用。

三、专家述评核心观点：从阴性结果中看到临床希望

上海肺科医院徐金富团队在同期述评中，既肯定了这项RCT的里程碑意义，也深入分析了总体阴性结果的原因，并指出了研究最有价值的方向。

1. 为什么总体结果是阴性？两个关键设计问题

述评指出，这项研究总体主要终点未达阳性，很大程度上与研究设计的两个细节有关，而非治疗本身无效： - 入组人群的问题：研究中两组均有约一半的患者在随机化前没有急性加重史，这些患者本身病情稳定，急性加重风险低，即使不接受治疗也不容易出现加重，这部分患者的入组稀释了治疗组的疗效，导致总体结果无差异。述评认为，未来研究应优先入组入组前1年至少有1次急性加重的高复发风险患者，才能更准确地检验治疗的预防效果。 - 终点设计的问题：研究的主要终点包含了所有原因的急性加重，包括非ABPA相关的加重（如普通感冒、细菌感染等），而雾化LAmB仅能预防曲霉相关的ABPA加重，非ABPA相关的加重显然无法通过抗真菌治疗预防，这也在一定程度上稀释了治疗的真实效应。述评建议，未来研究应将ABPA相关急性加重作为主要终点，排除其他原因导致的加重，才能更准确地评估疗效。

2. 最有价值的发现：频繁急性加重表型患者可能是最大获益人群

述评特别强调，研究中最值得关注的是探索性终点的结果：在频繁急性加重表型的ABPA患者中，雾化LAmB显著减少了急性加重次数，延迟了重度加重时间。这一发现具有重要的临床意义。

什么是“频繁急性加重表型”？

“频繁急性加重表型（frequent exacerbator phenotype）”最早在支气管扩张症、COPD、哮喘中被提出，指的是一小部分患者，他们的急性加重频率显著高于其他患者，呈现出“频繁加重”的稳定特征，这部分患者肺功能下降更快、生活质量更差、预后更差，是最需要积极干预的人群。 - 在支扩患者中，频繁急性加重表型定义为每年≥2次加重； - 在COPD和哮喘中，也有类似的表型划分，这部分患者是维持治疗的重点人群。

然而，在ABPA领域，此前几乎没有研究关注这一表型的特征和最优治疗方案。Godet团队的研究首次提示，频繁急性加重的ABPA患者，可能是雾化LAmB的最佳获益人群——这部分患者复发风险高，局部抗真菌治疗通过气道局部直接给药，高浓度药物直接作用于气道定植的曲霉，减少真菌负荷，从而减少超敏反应驱动的急性加重，同时避免全身用药的副作用。

四、雾化LAmB：为什么是ABPA维持治疗的理想选择？

雾化吸入两性霉素B治疗ABPA并非全新概念，此前已有多项病例系列和小样本研究显示其有效性，而脂质体剂型的雾化给药具有独特的优势： 1. 局部药物浓度高：雾化给药后，药物直接沉积在气道内，气道局部药物浓度远高于全身给药，可有效清除气道内的曲霉，减少真菌抗原负荷，从而减轻Th2炎症反应。 2. 全身副作用极小：脂质体两性霉素B雾化吸入后，全身吸收极少，几乎不会出现静脉给药常见的肾毒性、电解质紊乱、输液反应等全身副作用，长期使用安全性好。 3. 避免唑类耐药问题：与口服伊曲康唑等唑类药物不同，两性霉素B的耐药率极低，且局部给药高浓度下即使是唑类耐药的曲霉也能被有效清除，尤其适合唑类耐药或不能耐受唑类的患者。 4. 使用方便：每周2次雾化，患者可居家自行给药，依从性好，适合长期维持治疗。

早在2012年，Godet团队就曾发表小样本研究，显示雾化LAmB可减少ABPA急性加重；2015年的病例系列也进一步验证了其安全性和有效性。2022年的这项RCT虽然总体结果阴性，但在高风险亚组中的阳性信号，为这一治疗方案的临床应用提供了重要的循证依据。

五、临床启示与未来方向

这篇述评和对应的RCT研究，为ABPA的临床治疗带来了重要启示： 1. ABPA治疗需要个体化，不能一刀切：不是所有ABPA患者都需要长期雾化LAmB维持治疗，对于病情稳定、很少加重的患者，常规治疗随访即可；但对于频繁急性加重表型的高风险患者，雾化LAmB是很有前景的维持治疗选择，可显著减少加重、改善预后。 2. 局部抗真菌治疗是ABPA治疗的重要方向：ABPA的核心始动因素是气道内曲霉定植导致的超敏反应，局部给药直接针对病因，比全身给药更精准、副作用更小，未来会是ABPA维持治疗的重要发展方向。 3. 未来研究需要聚焦高风险人群：述评呼吁全球研究者开展更多针对频繁急性加重表型ABPA患者的RCT，专门验证雾化LAmB在这一人群中的有效性和安全性，明确最佳剂量、疗程，从而让这一治疗方案真正惠及高复发风险的患者。

总结

ABPA的反复急性加重是临床治疗的难点，现有激素+唑类方案存在副作用和耐药的局限。全球首项雾化LAmB维持治疗ABPA的RCT虽然总体结果阴性，但在频繁急性加重表型患者中显示出明确的获益信号，且安全性良好。上海肺科团队的述评精准指出了研究设计的局限，明确了未来研究的方向——聚焦频繁急性加重的高风险患者，有望让雾化LAmB成为ABPA维持治疗、预防复发的有力武器，为患者带来更安全有效的治疗选择。

参考文献： 1. Liu Y, Lu HW, Xu JF. Nebulised liposomal amphotericin-B: a promising strategy for preventing ABPA relapse. Eur Respir J. 2022;60(4):2201332. 2. Godet C, Couturaud F, Marchand-Adam S, et al. Nebulised liposomal amphotericin-B as maintenance therapy in allergic bronchopulmonary aspergillosis: a randomised, multicentre trial. Eur Respir J. 2022;59(4):2102218.