脓毒症就是身体严重感染后，全身乱发炎，很多病人会接着出现脑子糊涂、昏迷、谵妄、记忆力变差，这就叫脓毒症相关性脑病（SAE）。
基于此，2025年12月16日，南昌大学姚鹏研究团队在International Immunopharmacology杂志发表了“Exploring the EPO/EPOR-βCR/TLR9 pathways in sepsis-associated encephalopathy: Therapeutic implications of EPO and HBSP”揭示了探索EPO/EPOR-βCR/TLR9通路在脓毒症相关性脑病中的作用：EPO和HBSP的治疗意义。
本研究通过回顾性分析150名脓毒症患者临床数据，发现血清促红细胞生成素（EPO）水平升高是谵妄的独立危险因素且与脓毒症及SAE严重程度正相关。体内外实验表明，高剂量EPO加剧全身炎症、破坏血脑屏障并损害认知；低剂量EPO或HBSP可上调βCR和TLR9表达，抑制小胶质细胞M1极化、促进M2极化，减轻神经炎症和神经元凋亡，敲低βCR或使用TLR9激动剂会消除该保护作用。EPO在SAE中呈浓度依赖性作用，激活小胶质细胞EPOR-βCR复合物可抑制TLR9/MyD88/NF-κB通路，为理解其在SAE发病中的作用提供新见解。
图一 过度升高的EPO水平与脓毒症大鼠更严重的神经功能障碍及死亡率增加相关
为进一步探讨血清EPO水平与脓毒症严重程度的相关性，作者通过控制盲肠结扎长度构建大鼠轻、中、重度脓毒症模型，采用改良SHIRPA评分和神经功能评分评估脓毒症相关性脑病严重程度，结果显示盲肠结扎长度增加可使大鼠改良SHIRPA评分升高、神经功能评分明显降低，提示CLP可诱导神经功能障碍且重度CLP大鼠死亡率显著高于假手术组，轻、中度组则无明显差异。
已有研究表明EPO除造血功能外，还可通过激活EPOR‑βCR异源复合物发挥细胞保护作用，因此作者进一步分析EPO、EPOR及βCR表达与病情严重程度的关系，发现CLP术后12小时中、重度脓毒症大鼠血清EPO显著升高，48小时达峰值，分别约为假手术组的30倍和90倍，轻度组约为3倍，同时血清炎症因子IL‑6、IL‑10及神经损伤标志物NSE、S100β随脓毒症加重呈剂量依赖性升高。
相关性分析显示术后48小时EPO水平与改良SHIRPA评分正相关、与神经功能评分负相关；术后72小时检测显示轻度脓毒症可使EPOR、βCR表达上调，但中、重度时βCR表达显著下降，EPOR无明显变化，提示脓毒症大鼠血清EPO升高与炎症反应增强、神经损伤加重及死亡率升高相关，这一变化可能与βCR表达降低有关。
图二 失控的EPO升高加剧了脓毒症大鼠的神经炎症和神经功能障碍
这项研究揭示了促红细胞生成素（EPO）治疗SAE时显著的“剂量依赖性”双刃剑效应：在脓毒症大鼠模型中，低剂量（1 U/g） rhEPO能通过上调关键的保护性受体βCR，有效抑制神经炎症、减轻小胶质细胞活化、改善认知（Y迷宫，VisuTrack，上海欣软）障碍并缓解贫血且不影响死亡率；相反，高剂量（9 U/g） rhEPO却会导致βCR表达显著下降，不仅丧失了神经保护作用，反而加剧了脑部炎症和认知损伤，甚至增加了死亡风险。
这表明，虽然各剂量EPO均能改善贫血，但只有严格控制在低剂量范围，才能通过维持EPOR-βCR复合物的功能来发挥最佳的脑保护效果，盲目使用高剂量可能适得其反。
图三 HBSP减轻了高剂量EPO引起的脓毒症大鼠神经变性和认知障碍
这项研究证实，特异性激活βCR-EPOR复合物是逆转脓毒症脑损伤的关键：针对此前发现的高剂量EPO因抑制保护性受体βCR而加重病情的难题，研究者引入螺旋B表面肽（HBSP）作为“解药”。
结果显示，HBSP不仅能完全抵消高剂量EPO导致的神经毒性、认知恶化及死亡率上升，还能独立发挥强大的保护作用，它显著改善了大鼠的记忆力与神经功能，减少了海马神经元死亡，同时降低了全身炎症并缓解了贫血。
这表明，HBSP通过精准激活βCR受体，成功将原本有害的高剂量EPO治疗方案转化为有效的神经保护策略，为治疗脓毒症相关性脑病提供了极具潜力的新方向。
总结
综上所述，脓毒症期间循环中高水平的EPO与谵妄风险增加及死亡率升高相关。低水平EPO可能激活EPOR-βCR通路，而高水平EPO则抑制该通路，从而加剧脓毒症中的全身性炎症和神经炎症。此外，HBSP可能通过TLR9/MyD88/NF-κB通路抑制小胶质细胞M1型极化并促进其M2型极化，从而有效缓解神经炎症、血脑屏障破坏及认知功能障碍。这些发现为理解EPO在SAE中复杂且双重性的作用提供了新见解，并为其临床管理指出了潜在的治疗策略。