引 言
从靶向单药到联合破局：
高危共突变人群的治疗策略优化
第一场会议由华中科技大学同济医学院附属同济医院谢俊刚教授担任大会主席，邀请贵州医科大学附属医院张先明教授和成都市第三人民医院王君兰教授担任点评嘉宾，陕西省肿瘤医院焦咪教授和武汉市中心医院肖阳教授分别带来病例分享。
谢俊刚 教授
谢俊刚教授在开场致辞中指出，我国肺癌发病率居高不下，多数患者确诊时已至晚期，失去手术机会。EGFR 突变是我国肺癌人群最常见的驱动基因突变，以 19 号外显子缺失（19del）和 21 号外显子 L858R 突变为主，且常合并 TP53 等其他突变。不同突变亚型对 TKI 的敏感性存在差异，尤其合并 TP53 突变时，单药 TKI 疗效有限，临床需根据突变谱合理选择强化方案。本次会议将通过真实病例，探讨如何在指南框架下为高危患者制定个体化治疗策略。
焦咪教授分享了一例 EGFR 合并 TP53 共突变的晚期 NSCLC 诊疗案例。患者为 32 岁男性，初诊时已为 IV 期（cT2aN2M1），伴有脑转移及全身多发转移，基因检测示 EGFR 19del 合并 TP53 突变。鉴于患者年轻、体能状态（PS）良好，且存在脑转移及 TP53 共突变等多重预后不良因素，治疗团队依据 FLAURA2 研究的探索性分析 [TP53 共突变亚组奥希替尼+化疗具有总生存（OS）获益趋势，中位 OS 51.1 个月 vs. 43.1 个月，HR = 0.71] 及首个针对该共突变人群的前瞻性随机对照 III 期研究 TOP 的结果（奥希替尼 + 化疗组中位 PFS 达 34 个月，显著优于单药的 15.6 个月，HR = 0.44）[1-3]，一线予以奥希替尼联合化疗方案治疗，并联合地舒单抗处理骨转移。
治疗一个月时，疗效评价即达到部分缓解（PR），且肺部及淋巴结病灶持续缩小；脑转移病灶于治疗 3 个月时消失并维持完全缓解（CR）；骨转移病灶由溶骨性破坏转变为成骨性改变，提示明显修复。焦咪教授指出，奥希替尼联合化疗可显著延长中位 PFS，尤其为 EGFR 合并 TP53 突变及脑转移患者带来明确临床获益，且间质性肺炎等严重不良事件发生率较低，验证了该方案在此类高危人群中的一线治疗价值。
张先明 教授：
TP53 共突变叠加脑转移及骨转移的 EGFR 突变患者，单药 TKI 疗效有限，是临床治疗棘手的一类高危人群。该病例通过一线靶化联合，实现多部位病灶同步深度缓解，骨转移成骨性修复更印证了联合治疗的「协同增效」作用。FLAURA2 及 TOP 研究的高级别证据为此提供了有力支撑，且患者良好的耐受性与依从性也表明，该方案在真实世界中可行可控，可作为此类患者的优选一线策略。
王君兰 教授：
该病例再次提示 TP53 共突变患者预后差、单药疗效有限的临床困境，而高肿瘤负荷及脑转移等因素进一步增加治疗难度。FLAURA2 与 TOP 研究的循证数据为联合治疗提供了充分依据，该病例的实际疗效亦反向验证了研究数据的可靠性。此外，对于年轻患者，初诊时应行二代测序（NGS）基因检测以全面评估共突变状态，唯有精准检测，才能在一线选择最适方案，避免错失最佳治疗时机。
肖阳教授带来了两例具有代表性的 NSCLC 病例，一例体现了驱动基因阴性患者通过反复基因检测发现罕见靶点、实现长期生存的全程管理，另一例展示了靶向新辅助及术后辅助在围术期的应用探索。
病例一为 56 岁女性，右肺腺癌 IIIB 期（T2N3M0），EGFR/ALK/ROS1 基因突变野生型，PD-L1 TPS 5%。一、二线治疗采用化疗 + 免疫 ± 抗血管生成治疗，第三次基因检测检出 EGFR 18～25 大片段重复合并 TP53 共突变。此后患者先接受阿法替尼联合贝伐珠单抗，因 4 级腹泻停用，随后改为奥希替尼 ± 贝伐珠单抗，治疗后肺部病灶持续疾病稳定（SD），期间间断予以颅内放疗。目前患者 OS 达 68 个月，靶向治疗 50 个月。现肺内转移灶缓慢增大，已再次送检 NGS 以明确耐药机制。
病例二为 66 岁女性，确诊右肺腺癌 IIB 期（T1bN1M0），EGFR 21 L858R（+），因拒绝直接手术，经多学科团队（MDT）会诊后予奥希替尼新辅助治疗 3 个月，达 PR 后行右下肺切除 + 淋巴结清扫术，术后病理提示含 1% 鳞癌成分，11r 淋巴结仍有转移。术后患者拒绝化疗，依据 ADAURA 研究中奥希替尼辅助治疗 2 年无病生存（DFS）率达 90%，中位 DFS 达 65.8 个月，且 2 年随访显示中枢神经系统（CNS）复发率仅 1% [4]，予奥希替尼辅助治疗，目前已术后近 2 年，未见复发。
张先明 教授：
病例一的重要启示在于，驱动基因阴性患者不应放弃对罕见靶点的持续挖掘。在多次进展节点反复活检并采用 NGS 检测，可为患者开辟全新治疗窗口。第三次检出 EGFR 罕见突变后，三代 EGFR-TKI 联合抗血管治疗获得较长期疾病控制，印证了肺癌慢病化管理的可能。针对当前肺内寡进展，患者全身控制良好且 PS 评分稳定，建议等待 NGS 结果再行决策，暂维持原方案联合局部放疗。对于病例二，虽含 1% 鳞癌成分，但主体为腺癌，在患者拒绝化疗的前提下，给予奥希替尼辅助治疗三年是兼顾疗效与生活质量的合理选择。
王君兰 教授：
病例一的核心价值在于通过多次基因检测，从驱动基因阴性患者中挖掘出罕见靶点并成功转换治疗策略，实现长期生存，充分体现了全程管理中「检测与治疗并行」的理念。同时，临床中需关注经济因素对大 Panel 检测可及性的影响，权衡检测成本与潜在获益。病例二围术期患者在新辅助靶向降期后，即使术后病理含少量鳞癌成分，但主体为腺癌且患者意愿强烈时，继续奥希替尼辅助靶向治疗仍属合理，辅助时长可参照 ADAURA 研究推荐三年，体现了在循证框架下尊重个体化选择的管理思路。
Part 02
耐药新挑战与复杂共病管理：
靶向治疗长跑中的策略转换
第二场会议由自贡市第一人民医院邓治平教授担任大会主席，国药葛洲坝中心医院聂成刚教授和达州市中心医院蒋德雄教授担任点评嘉宾，重庆市第五人民医院陆海燕教授和陕西中医药大学附属医院寇育乐教授分别带来病例分享。
邓治平 教授
会议伊始，邓治平教授致开场辞并表示，尽管靶向药物已迭代至三代，但耐药问题日益凸显。信息时代加速了患者知识更新，对专科医生提出更高要求，需持续学习以解答疑虑、优化方案。本次会议聚焦靶向药物耐药机制及复杂病例管理，旨在更新知识、提升实战能力，最终服务于患者的长程生存。
陆海燕教授分享了两例 EGFR 突变合并 TP53 共突变的晚期肺腺癌伴脑转移病例。病例一为 38 岁男性，初诊右肺上叶腺癌（cT4N3M1c2 IVB 期），EGFR 19del 合并 TP53 突变，基线伴脑转移、肺内及多发淋巴结转移。予培美曲塞 + 卡铂化疗联合奥希替尼治疗，并穿插胸部残留病灶及肝门区淋巴结放疗。疗效评估显示颅内病灶达 CR，锁骨上及肝门区淋巴结完全退缩，靶向治疗至今已达 2 年。
病例二为 60 岁男性，确诊左肺上叶腺癌（cT2aN2bM1c1 IVB 期），EGFR L858R 合并 TP53 突变，基线肺内转移、纵隔淋巴结转移、脑转移伴中线结构偏移，脑转移灶周围大片水肿带。因患者颅内高压症状重，先予脱水降颅压及颅内大病灶放疗，同时采用培美曲塞 + 卡铂化疗，针对胸部残留病灶行放疗，并口服奥希替尼至今。疗效评价显示颅内病灶持续缩小，肺部病灶趋于稳定。
陆海燕教授结合文献阐述了 EGFR-TKI 联合化疗克服 TP53 共突变耐药的分子机制：化疗可清除因 TP53 功能丧失导致的多样化耐药克隆扩增，协同下调 PLK1 通路诱导凋亡，并形成细胞周期互补杀伤网络。治疗策略上，FLAURA2 研究探索性分析显示，TP53 共突变亚组奥希替尼联合化疗具有 OS 获益趋势 [1,2]。此外，有研究显示，EGFR-TKI 联合胸部放疗可显著延长 PFS 及 OS，降低疾病进展或死亡风险 34%，且放疗相关严重不良事件发生率较低 [5]，提示在全身系统治疗基础上针对残留病灶给予局部巩固治疗可能是进一步改善预后的可行策略。
聂成刚 教授：
两例均为 EGFR 合并 TP53 共突变伴脑转移的高危患者，治疗难度大，但通过奥希替尼联合化疗的 FLAURA2 模式均获良好疗效，充分体现了联合治疗在克服 TP53 不良预后中的价值。对于此类患者，不能仅满足于靶向单药的短期控制，应积极筛选身体状况可耐受者推行联合治疗。关于局部治疗介入时机，遵循指南对于无症状脑转移可优先靶向联合化疗，暂缓局部治疗；若残留病灶活跃或出现寡进展，则应及时补充放疗进行局部巩固，以进一步延长疾病控制时间。
蒋德雄 教授：
这两个病例均为合并 TP53 共突变的 IV 期肺腺癌，属于临床中预后更差、治疗更棘手的类型，尤其 L858R 合并 TP53 的患者不良预后因素更多。靶化联合局部治疗模式取得的良好疗效，对临床具有很高参考价值。真实世界中许多患者对化疗存在抵触，加之年老体弱、就医不便等因素，联合治疗依从性面临挑战。临床需在遵循指南与个体化之间寻求平衡，适当减量或调整维持治疗频率，可能仍能使部分老年患者获益，这体现了在标准治疗框架下灵活调整的实践智慧。
寇育乐教授分享了一例 EGFR L858R 合并 TP53 共突变的晚期肺腺癌（cT3N3M1b IVa 期）老年患者的全程诊疗经验。患者初诊时即存在同侧纵隔及肝胃淋巴结转移，一线采用奥希替尼联合培美曲塞 + 顺铂的靶化联合模式获得短期缩瘤效果，但因高龄、糖尿病、肠易激综合征等多病共存，治疗中出现恶心呕吐、骨髓抑制、神经毒性等不良反应，联合化疗未能长期维持。缓慢耐药阶段出现胸 1 椎体骨转移，将奥希替尼加量至 160 mg 口服。虽缺乏高级别循证支持，但有研究显示该策略在颅内孤立进展或脑膜转移患者中可提供 3～6 个月的控制时间，作为不愿接受二线化疗者的权宜之策具有一定实践价值 [6]。最终患者在靶向治疗 29 个月后发生肺腺癌向肉瘤样癌转化，伴脑膜转移，提示 TP53 共突变可能推动了组织学转化这一侵袭性耐药路径。
寇育乐教授强调，对于多病共存的老年患者，下肢乏力既可能是糖尿病周围神经病变或化疗毒性，也需高度警惕脑膜转移，即使颅脑增强 MRI 阴性，也不能完全排除。一旦神经症状快速进展，应尽早完善脑脊液检查及病灶再活检，这也是诊断肉瘤样癌转化和明确耐药机制的金标准。该病例展示了 EGFR 与 TP53 共突变患者在长期 TKI 治疗后从靶向驱动明确到组织学转化、侵袭性骤升的全过程，治疗目标需从追求肿瘤缓解转向延缓进展、控制神经系统症状、维持生活质量，为临床管理此类复杂耐药患者提供了重要借鉴。
聂成刚 教授：
该病例初诊时采用奥希替尼联合化疗模式取得了较为理想的缩瘤效果，验证了 FLAURA2 及 TOP 研究在 EGFR 合并 TP53 共突变患者中联合治疗优于单药的价值，疾病控制时间达 29 个月。关于奥希替尼加量至 160 mg，目前缺乏其在颅外缓慢耐药中常规应用的高级别证据，主要可尝试用于脑膜转移以提高脑脊液药物浓度，但需严密监测不良反应。对于患者当前从肺腺癌向肉瘤样癌转化的终末期状态，建议以最佳支持治疗和对症处理为主，避免低效治疗加速体能衰竭。该病例为 EGFR 共突变患者长期管理中的组织学转化及终末期决策提供了重要反思。
蒋德雄 教授：
对于 EGFR 合并 TP53 共突变高危人群，靶化联合的 FLAURA2 模式仍是标准治疗，尤其适合脑转移、L858R 突变及年轻可耐受患者，但也需关注年老体弱者的个体化选择及不良反应管理。肉瘤样癌转化在临床中较为罕见，比小细胞转化恶性程度更高、治疗手段更有限，化疗疗效不理想，而免疫联合抗血管生成治疗或抗体药物偶联物（ADC）可能为后续探索提供方向，但目前证据有限，尚需临床实践积累经验。
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：nyh
项目审核：杨静、尹志慧
题图来源：丁香园设计
参考文献