针对代谢疾病的双受体激动剂治疗策略 | 推广

肥胖症、2型糖尿病等代谢性疾病，源于紧密耦合的生理过程紊乱。例如，“双循环假说”提出，过量脂质积聚在肝脏和胰腺，形成相互强化的代谢回路，进而促成2型糖尿病中的胰岛素抵抗和 β细胞功能障碍¹。食欲调控、胰腺激素分泌、肝脏代谢和全身能量消耗协同变化，意味着改变单一的内分泌信号会引发整个系统别处的代偿反应。

过去十年间，药物的研发主要集中于单一通路，其中尤为引人注目的是胰高血糖素样肽 -1（GLP-1），一种进食后释放的肠道激素。GLP-1 受体激动剂将营养摄入与依赖葡萄糖的胰岛素分泌和中枢饱腹信号相联系，在减少食物摄入的同时改善血糖调节²。

然而，代谢功能障碍不仅限于血糖调节异常。脂质代谢紊乱、肝脏脂肪堆积，以及能量消耗变化也十分常见。在减重期间，能量摄入减少常因能量消耗的适应性下降而被抵消，限制长期成效。在2型糖尿病中，血糖异常可能与血脂水平异常和脂肪肝同时存在，突显出目前的疗法可能无法应对代谢功能异常的全部问题。

这些复杂情况使人们开始对“单分子多靶疗法”产生了兴趣，其中，多个靶点参与多条内分泌通路，并行调控多种代谢过程。

胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）与胰高血糖素（GCG）信号在代谢调控中发挥互补作用，共同影响血糖、脂质处理和能量代谢。

这个策略的一个关键角色是胰高血糖素（GCG）。它曾被视作主要是通过促进肝糖原分解和葡萄糖生成起作用的提高血糖的激素，如今人们已经发现它在能量和营养平衡中发挥着更广泛的作用。在双循环假说中，影响肝脏代谢的激素能重塑连接肝脏与胰腺的脂质-葡萄糖反馈回路。

在肝脏中，肝脏胰高血糖素受体信号通过促进氨基酸摄取和转化为尿素，调节氨基酸循环周转。这些过程形成了肝脏代谢和胰腺 α 细胞胰高血糖素分泌间的反馈关系。胰高血糖素信号还能通过增加脂肪酸氧化、减少脂肪生成来促进脂质代谢³。在肝脏之外，胰高血糖素受体的激活已被证明与临床前模型中和低胰岛素及空腹状态下的人的能量消耗改变有关⁴。

这些结果为协同激活 胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）提供了基础。这一策略在于平衡两者的互补作用：激活GCG受体，影响肝脏代谢和能量消耗，而激活GLP-1受体支持与进食有关的胰岛素分泌和食欲调节，有助预防与胰高血糖素信号有关的血糖升高²。

临床前研究表明，它们可以被整合于单个分子，两种受体的相对平衡能影响饮食诱导肥胖小鼠的能量平衡、体重和血糖控制⁵。

随着双受体激动剂策略的发展，评估重点正从以血糖为中心转向更综合的代谢表型分析，包括肝脏脂质处理和能量消耗。对于各受体通路在体内的相对贡献，以及人体内持续双重信号的影响和长期安全性，这些关键问题仍待进一步研究。

双受体激动剂在代谢疾病治疗中的研究思路，强调通过同时调控多条激素信号通路来改善血糖、脂质代谢与能量消耗。

参考文献：

1. Taylor, R., Al Mrabeh, A. & Sattar, N. Lancet Diabetes Endocrinol. 7, 726–736 (2019).

2. Baggio, L.L. & Drucker, D.J. Mol. Metab. 46, 101090 (2021).

3. Haedersdal, S. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 19, 321–335 (2023).

4. Capozzi, M.E., D'Alessio, D.A. & Campbell, J.E. Cell Metab. 34, 1654–1674 (2022).

5. Day, J.W. et al. Nat. Chem. Biol. 5, 749–757 (2009).