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胶质淋巴系统通过推动脑脊液沿血管周围间隙流动，并促进与组织间液的交换，从而帮助清除脑内的间质溶质。这一过程依赖于水通道蛋白4（AQP4），高度表达于环绕脑血管的星形胶质细胞终足上，能够促进胶质淋巴功能所需的高效水流通。
胶质淋巴功能障碍已经被发现与阿尔茨海默病（AD）相关，除了疾病严重程度外，还可作为后续β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积的预测因素。淋巴流减少被认为会削弱细胞外Aβ的清除，而Aβ的积累反过来可能进一步损害胶质淋巴功能，形成加速疾病进展的恶性循环。目前还不清楚药理学增强胶质淋巴流以改善AD是否可行和有效，尤其是在tau病理下。
最近，东京大学的研究团队在《分子神经退行性疾病》杂志上发表了一项新的研究成果。他们在tau病理小鼠模型中发现了疾病早期开始的显著胶质淋巴水交换受损，并且随年龄增长而逐渐加重。
小分子AQP4增强剂TGN-073能够显著增强胶质淋巴相关的示踪剂灌注，减少tau积累、神经元丢失和胶质细胞增生，同时伴随脑脊液中tau水平的升高。TGN-073还恢复了血管周围AQP4的富集分布。
研究人员通过JJ邻近偶合质子交换（JJVCPE）MRI技术评估了PS19 tau转基因小鼠的胶质淋巴系统水动力学。这种技术利用17O同位素与邻近质子的耦合效应，来追踪水分子交换与脑液动力学，从而实现对胶质淋巴系统功能的可视化。
他们发现PS19小鼠在疾病早期就出现了胶质淋巴相关液交换受损，并且随着年龄增长而逐步加重，表现为第三脑室信号强度随年龄增加，并且在年轻（2-3月）和年长（11-12月）小鼠中均显著更高。这证实了年龄相关的胶质淋巴功能衰退，并进一步表明PS19小鼠在明显的tau聚集之前就已出现胶质淋巴液动力学的早期损伤。
这些发现支持早期致病性tau可通过破坏胶质淋巴流，加速tau传播和神经退行性病变。
为了验证药理学干预的可能性，研究人员使用了小分子AQP4增强剂TGN-073。结果显示，相比生理盐水，TGN-073能显著增强胶质淋巴相关示踪剂灌注，信号增强在皮层最为明显，海马和皮层下也呈现类似但程度较轻的趋势。相比之下，第三脑室的信号曲线在组间几乎完全重合。这表明TGN-073并不改变脑室内的物质扩散过程，而是选择性增加脑实质的流入。
进一步的长期实验表明，6-9月龄PS19小鼠（6月龄开始出现海马tau聚集，9月龄时扩散至整个大脑皮层，并伴随神经元丢失）口服3个月的TGN-073能有效减少脑内tau磷酸化和异常聚集，tau包涵体形成减少，星形胶质细胞和小胶质细胞的活化减轻。相对应的，小鼠神经元丢失减少，海马体积缩小也得到改善。这些改善伴随着脑脊液中tau水平的升高，提示TGN-073促进了tau从脑组织间液进入脑脊液的清除过程。
不过在认知行为测试中，长期接受TGN-073治疗的9月龄小鼠的Y迷宫测试表现并未改善，肢体抓握评分呈现轻微改善趋势，而筑巢能力保持不变，TGN-073带来的组织学改善并未伴随可检测的认知行为提升。
在TGN-073的具体机制探索中，研究人员发现，TGN-073恢复了血管周围AQP4的富集分布，但并未改变AQP4总量，提示其作用机制在于改善AQP4定位而非增加表达。
最后，研究人员对AQP4缺失的PS19小鼠进行了TGN-073治疗，发现所有改善均被消除。这表明，TGN-073的作用机制严格依赖于AQP4，胶质淋巴功能增强与tau病理缓解均由AQP4介导。
综上所述，这项研究表明，在tau病理小鼠模型中，胶质淋巴功能障碍在早期即出现，并随着疾病进展而逐渐加重。通过药理性增强AQP4介导的胶质淋巴功能，可以显著减轻tau病理和神经退行性病变。因此，AQP4依赖性胶质淋巴运输是tau病理相关神经退行性疾病的一个潜在疾病修饰靶点，具有治疗开发的前景。
但未来仍有一些问题需要进行进一步研究，例如AQP4激活促进病理性tau的处理与清除的精确分子机制，胶质淋巴流增强如何影响细胞外tau的分布、细胞摄取以及后续聚集过程，以及组织学获益如何转化为真正的行为学改善等。
参考文献：
[1] Yamada K., Ishida K., Sakamoto A. et al. AQP4-dependent enhancement of glymphatic function attenuates tau pathology and neurodegeneration in PS19 mice. Mol Neurodegeneration (2026). https://doi.org/10.1186/s13024-026-00977-7
本文作者丨应雨妍