膳食纤维吃出免疫力，肠道代谢物助力抗癌 | 热心肠日报

研究的起点并不复杂：既然饮食是决定肠道菌群组成的最重要环境因素，那么通过改变膳食纤维摄入，是否足以重塑菌群并影响抗肿瘤免疫？研究团队设计了三组等热量但纤维来源迥异的饮食方案——标准饮食、含10%纤维素的低发酵纤维饮食，以及含10%菊粉的高发酵纤维饮食。在荷瘤小鼠模型中，菊粉的补充不仅显著延缓了肿瘤生长，还增强了抗PD-1抗体的疗效。

深入分析发现，菊粉组小鼠的肠道内，Akkermansia和Lachnospiraceae等有益菌群丰度显著上升，粪便中短链脂肪酸（SCFA）总量及乙酸、丁酸、丙酸水平均明显提高。与此同时，肿瘤微环境中CD8+ T细胞和CD4+ T细胞的浸润密度增加，尤其是共表达肠道归巢受体CCR9和炎症趋化受体CXCR3的T细胞亚群显著富集。

然而，SCFA是一类混合物，究竟是哪一种代谢物真正承担了抗肿瘤效应？研究团队将乙酸、丙酸和丁酸盐分别通过饮水补充给荷瘤小鼠，在MCA-205、E0771和B16-OVA三种肿瘤模型中，丁酸盐是唯一持续缩小肿瘤体积的代谢物。

更关键的是，在B16-OVA模型中，丁酸盐与抗PD-1联合治疗展现出协同叠加效应，肿瘤生长被进一步抑制。通过抗体清除实验，团队确认这一效应依赖于CD8+ T细胞——清除CD8+ T细胞后，丁酸盐的抗肿瘤活性完全消失，而清除CD4+ T细胞则无影响。这提示丁酸盐的作用靶点高度集中于细胞毒性T细胞的功能调控。

为解析丁酸盐的分子机制，团队对肿瘤浸润CD8+ T细胞进行了转录组测序。主成分分析显示，丁酸盐联合抗PD-1治疗组的转录谱与其他处理组明显分离。基因集富集分析揭示，联合治疗组中，细胞周期进程、氧化磷酸化和干扰素-γ应答通路显著活化，意味着T细胞进入高度增殖和效应状态。

靶向分析进一步发现，丁酸盐上调了Ahr和Itga4等基因的表达，同时肿瘤微环境中CCR9的配体CCL25和CXCR3的配体CXCL11的转录水平也有升高趋势。这些变化与T细胞表面归巢受体表达上调高度吻合，提示丁酸盐可能通过代谢和表观遗传重编程，增强T细胞向肿瘤组织的迁移能力。

将临床前发现推向临床验证是转化研究的关键一步。研究团队前瞻性地收集了117例接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者的饮食问卷和粪便样本。出乎意料的是，纤维摄入量与患者的总生存期和无进展生存期无显著关联。进一步分析发现，这一阴性结果可能与患者群体整体纤维摄入偏低有关——中位摄入量仅为15.6克/天，59%至76%的患者低于此前研究中与生存获益相关的阈值。

尽管如此，纤维摄入量较高者的肠道菌群中，普拉梭菌的丰度显著增加，且蔗糖降解和色氨酸生物合成等代谢通路得到富集。通过粪菌移植实验，将高丁酸盐浓度患者的粪便移植给荷瘤小鼠，受体小鼠的肿瘤生长显著减缓，粪便丁酸盐水平也相应升高，进一步验证了丁酸盐功能的可转移性。

这项研究构建了一个清晰的因果链条：膳食菊粉通过重塑肠道菌群增加SCFA产生，其中丁酸盐作为关键效应分子，通过转录重编程激活CD8+ T细胞的增殖、代谢和迁移功能，最终增强免疫检查点抑制剂的疗效。尽管临床队列未观察到纤维摄入与生存的直接关联，但研究团队已经启动了一项随机临床试验，旨在通过营养师指导的饮食干预将患者每日纤维摄入量提升至25克以上，并评估其对免疫治疗疗效的影响。

这一策略若获成功，将意味着一种低成本、高可及性的辅助治疗手段诞生——通过调整日常饮食，改善肠道菌群的代谢输出，增强免疫系统对抗肿瘤的战斗力。