胃癌预防新策略，靶向SPEM细胞可塑性 | 热心肠日报

研究团队为探究SOX9的功能，设计了一种精巧的基因敲除小鼠模型。他们特异性地在小鼠胃主细胞中敲除了Sox9基因，然后用药物或幽门螺杆菌近缘菌制造急性或慢性胃损伤。结果令人惊讶：在正常小鼠中，损伤会促使主细胞上调SOX9，并顺利转分化为SPEM细胞启动修复；但在Sox9敲除小鼠中，主细胞“拒绝”转变，它们牢牢维持着原有的细胞身份，SPEM细胞几乎无法形成。

数据显示，标志性的SPEM细胞标记物CD44v9在基因敲除鼠腺体底部的阳性率，从约70%骤降至10%。这表明，SOX9是主细胞重编程、启动化生所必需的分子开关。

为了模拟更真实的癌变环境，研究团队构建了更复杂的模型：在小鼠主细胞中同时激活致癌基因Kras并敲除Sox9。在仅激活Kras的对照组中，小鼠胃黏膜会规律地经历从SPEM化生、肠上皮化生直至异型增生的完整癌变序列。

然而，同时敲除Sox9的小鼠癌变进程被显著阻断。6周后，其肠化生标志物TFF3的表达显著降低，腺体结构更接近正常。到10周时，组织中竟重新出现了大量分泌胃蛋白酶的主细胞和泌酸的壁细胞，而异型增生则几乎消失。研究团队推测，这意味着在失去SPEM细胞的支持后，癌变的黏膜反而启动了自我修复程序，重新建立了正常的细胞稳态。

通过单细胞RNA测序，研究团队从分子层面揭示了SPEM细胞内部的异质性。他们鉴定出一种**高表达Top2a基因的SPEM细胞亚群**，该亚群富含细胞周期和增殖相关基因，位于化生向肠化生分化的“进化”路径上，是推动病变进展的主力军。在Sox9敲除小鼠中，这种“促癌”的SPEM亚群显著减少，取而代之的是进入凋亡程序的SPEM细胞。

同时，他们发现成纤维细胞只被招募到含SPEM细胞的腺体周围，这进一步证实了SPEM细胞通过重塑微环境来促进癌变。在Sox9敲除后，成纤维细胞招募大幅减少，癌变进程也因此失去了关键的“帮凶”。

研究的临床价值在人类组织样本中得到了充分验证。研究团队分析了胃癌患者的癌旁组织芯片，证实SOX9在人类正常胃主细胞中不表达，但在SPEM化生和肠化生的腺体中均呈高表达。更重要的是，他们同样在人类化生病变中鉴定出了那部分关键的SOX9与TOP2A双阳性的细胞亚群。

统计分析显示，在每60个SOX9阳性SPEM细胞中，平均就有8个同时表达TOP2A。这一发现揭示，SPEM细胞谱系的可塑性同样是驱动人类胃癌前病变进展的核心动力，也为临床区分高风险与低风险化生提供了极具潜力的分子标志物组合。

研究团队还通过CUT&RUN技术，初步筛选出SOX9在SPEM细胞中可能调控的下游靶基因，它们大多与细胞分化和可塑性维持相关，为未来开发靶向药物指明了方向。这项研究从根本上证明，SPEM细胞并非癌变进程中的被动旁观者，其由SOX9驱动的谱系进化是胃癌发生的核心引擎。精准调控这一关键细胞亚群的功能，有望成为一种全新的干预策略，在癌前病变阶段就阻断胃癌的发生。