引言
肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌（HCC）是肝癌主要亚型，占所有病例的 75%-85%[1]。尽管手术切除和肝移植为早期患者提供了治愈可能，但大多数患者在确诊时已处于不可切除阶段，预后极差[2]。
在此背景下，北京大学肿瘤医院放疗科王维虎教授团队与肝胆胰外科邢宝才教授团队合作，于近期在 Clinical Cancer Research 上发表了题为「Camrelizumab, apatinib and radiotherapy in locally advanced, unresectable hepatocellular carcinoma: a phase 2 study」的 II 期临床试验结果[3]，在全球范围内首次评估了程序性死亡受体 -1（PD-1）抑制剂（卡瑞利珠单抗）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，阿帕替尼）联合放疗治疗局部晚期、不可切除 HCC 的疗效与安全性，为这一预后极差的高危人群带来了全新的治疗希望。
近年来，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）抑制剂已成为不可切除 HCC 的一线标准治疗。IMbrave150 研究显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相比索拉非尼显著延长总生存期（OS）（中位 OS 19.2 个月，HR=0.66）[4]；CARES-310 研究证实了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在全球人群中的生存获益（中位 OS 达 23.8 个月）[5]；此外，HIMALAYA 研究的双免联合方案（STRIDE 方案）及 CheckMate 9DW 研究的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗也均展现出卓越的长期生存优势[6-7]。然而，对于伴有血管侵犯和 / 或淋巴结转移的局部晚期 HCC 患者，往往具有更大的肿瘤负荷，预后更差，因此常因出血风险及肝功能储备较差而被排除在临床试验之外，单纯系统治疗又难以满足其临床需求。
对此，放疗作为肝癌重要的局部治疗手段，其价值正被重新审视。NRG Oncology/RTOG 1112 Ⅲ 期试验表明，在索拉非尼基础上联合立体定向放疗（SBRT）可使局部晚期 HCC（74% 伴大血管侵犯）的中位无进展生存期（PFS）从 5.5 个月显著提升至 9.2 个月（HR=0.55）[8]。此外，理论上放疗还可诱导免疫原性细胞死亡并增强免疫治疗疗效，抗血管药物可促进肿瘤血管正常化，三者联用具有协同抗肿瘤潜力。但此前尚无前瞻性研究系统评估全面覆盖原发灶、癌栓及淋巴结的放疗联合 PD-1 抑制剂与小分子 TKI 在局部晚期不可切除 HCC 中的疗效，本研究正填补了这一空白。
本研究是一项由研究者发起的、单臂、开放标签的 II 期临床试验，在北京大学肿瘤医院开展。
患者入组标准包括：
年龄 ≥18 岁；经病理或影像学确诊的不可切除 HCC；可为初治患者，也可为对一线靶向治疗（如索拉非尼或仑伐替尼）耐药或不耐受的患者；允许存在门静脉、肝静脉或下腔静脉癌栓，以及腹腔淋巴结转移；ECOG 体能状态评分为 0 或 1 分；Child-Pugh 评分为 A5 至 B7；根据 RECIST 1.1 和 mRECIST 标准至少有一个可测量病灶；以及器官功能储备充足。
关键排除标准包括：
广泛的肝外转移（如肺、骨、纵隔或盆腔淋巴结转移）；有食管或胃底静脉曲张出血史；残余肝脏体积 ＜700 mL；未控制的高血压；以及存在活动性或既往有自身免疫性疾病史。
治疗方案：
卡瑞利珠单抗（200 mg 静脉输注，每 3 周一次）+ 阿帕替尼（250 mg 口服，每日一次）+调强放疗（IMRT，针对包括原发灶、癌栓和受累淋巴结在内的所有病灶进行放疗，每周 5 次，共 25-30 次，总剂量为 50-60 Gy）。其中，阿帕替尼允许根据毒性进行剂量下调，卡瑞利珠单抗不予减量。系统治疗持续至完成 2 年维持治疗、出现不可接受的毒性、疾病进展、患者撤回知情同意或研究者决定终止。
研究主要终点为根据 mRECIST 标准评估的 PFS。次要终点包括 OS、根据 RECIST 1.1 标准评估的 PFS、至疾病进展时间（TTP）、局部控制率、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性。此外，研究还进行了探索性分析，评估了循环肿瘤 DNA（ctDNA）中的基因突变和肿瘤突变负荷（TMB）与临床结局的相关性。
患者基线特征：
本研究于 2020 年 10 月至 2024 年 11 月期间共入组 44 例患者。入组患者中位年龄为 57 岁（IQR 50~62 岁），其中男性占 90.9%。40 例（90.9%）为巴塞罗那分期（BCLC） C 期，36 例（81.8%）存在大血管侵犯，其中单纯门静脉侵犯 19 例（43.2%）、单纯肝静脉 / 下腔静脉侵犯 9 例（20.5%）、两者兼有 8 例（18.2%）；门静脉主干和 / 或下腔静脉侵犯者 20 例（45.5%）；腹腔淋巴结转移者 11 例（25.0%）。此外，在肿瘤负荷方面，肿瘤直径 ≥5 cm 的患者占 68.2%，多发病灶占 47.7%。15 例（34.1%）既往接受过一线靶向治疗。以上数据表明，该人群的基线风险显著高于既往报道的系统治疗 III 期试验人群（后者大血管侵犯占比通常仅 15%~40%），同时也体现了真实世界中肝癌患者的复杂情况及治疗难度，凸显了本研究对此类高危人群的临床参考价值。
表 1、患者基线特征
治疗期间，所有 44 例患者均顺利完成放疗，中位剂量 50 Gy。卡瑞利珠单抗中位给药 12 周期，阿帕替尼中位治疗 279.5 天。值得注意的是，有 6 例（13.6%）因撤回知情同意而停药，其中 4 例后续接受了根治性手术（3 例肝移植、1 例肝切除），术后病理证实 3 例达到病理学完全缓解（pCR），1 例达到主要病理学缓解（MPR），提示深度缓解后可实现转化手术的巨大潜力。
主要终点：中位 PFS 达 13.8 个月，中位 OS 未达到
截至 2026 年 1 月 31 日，研究中位随访时间为 32.2 个月，取得了令人鼓舞的疗效数据。研究结果显示，免疫 + 靶向 + 放疗三联方案显著改善了患者预后，总体患者根据 mRECIST 标准评估的中位 PFS 达 13.8 个月（95% CI 11.8 个月 -15.8 个月），12 个月和 24 个月的 PFS 率分别为 59.1% 和 38.1%；中位 OS 尚未达到（NR），12 个月和 24 个月 OS 率分别为 81.2% 和 70.2%。此外，该方案还展现了强大的肿瘤局部控制能力，12 个月和 24 个月肿瘤局部控制率分别高达 92.3% 和 86.3%。
图 2、患者 PFS（A）、OS（B）及局部控制率分析
其他次要终点
在肿瘤缓解方面，根据 mRECIST 和 RECIST 1.1 标准评估的总体患者 ORR 均高达 84.1%（95% CI 69.9%-93.4%），DCR 达 97.7%（95% CI 88.0%-99.9%），提示多数患者接受三联方案治疗后均可获得局部肿瘤缓解和控制。其中，根据 mRECIST 标准评估的患者完全缓解（CR）率达 52.3%，显著高于 RECIST 1.1 标准的 13.6%，也反映了 mRECIST 标准在评价 HCC 治疗后肿瘤活性坏死方面的独特优势。
表 2、患者肿瘤缓解情况
图 2、所有患者治疗应答情况
高危亚组亦可从该三联方案中获益
进一步亚组分析发现，达到 CR 的患者相比未达到 CR 的患者，其 OS（NR vs 18.8 个月）和 PFS（NR vs 9.8 个月）均显著延长。值得注意的是，即使在伴有大血管侵犯的高危亚组患者中，ORR 仍可达 83.3%，中位 PFS 为 12.6 个月，中位 OS 同样未达到，证实了该三联方案在这一高危亚组中的有效性。
安全性分析
安全性方面，所有患者均报告了治疗相关不良事件（TRAEs），其中 81.8% 的患者发生了 3-4 级 TRAEs，主要包括血小板计数减少（36.4%）、高血压（29.5%）、白细胞计数减少（29.5%）和中性粒细胞计数减少（25.0%）。此外，36.4% 的患者发生了免疫相关不良事件（irAEs），但多数为 1-2 级，3-4 级 irAEs 主要包括肝炎（6.8%）、结肠炎（2.3%）、心肌炎（2.3%）和神经系统疾病（2.3%），共导致 5 名患者停药。4 名患者（9.1%）发生 3 级胃肠道出血，经保守治疗后均恢复。值得注意的是，尽管 3-4 级 TRAEs 发生率较高，但大多可通过支持治疗、剂量调整或停药进行管理，且未观察到治疗相关死亡，该方案整体安全性可控。
表 3 、安全性分析
探索性生物标志物分析
研究对 40 名患者的 ctDNA 进行了测序分析，结果显示 TP53（60.0%）、TERT（35.0%）、ARID1A（15.0%）和 FAT2（15.0%）是突变频率最高的基因。分析发现，TP53 突变与较差的临床结局显著相关：与野生型患者相比，TP53 突变患者的 CR 率显著更低（29.2% vs 75.0%），且 OS 和 PFS 更短。同样，FAT2 突变也与较差的 OS 和 PFS 相关。然而，研究未观察到 TMB 水平与患者 CR、OS 或 PFS 之间存在显著相关性，这与肝细胞癌中 TMB 预测价值有限的现有证据相符。
图 3、ctDNA 测序分析
本研究首次证实了卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合全病灶覆盖的同步根治性放疗，在局部晚期、不可切除 HCC 患者中展现出良好的疗效和可控的安全性。在伴有高比例大血管侵犯和淋巴结转移的高危人群中，该「三联」方案仍取得了 84.1% 的 ORR、13.8 个月的中位 PFS 和 70.2% 的 2 年 OS 率，疗效数据优于现有的系统治疗或经动脉化疗栓塞（TACE）联合治疗方案。该研究结果不仅为局晚期 HCC 的治疗提供了一种强有力的新策略，同时也进一步补充了根据疾病负荷和范围进行分层治疗的框架：广泛转移性疾病主要依赖系统免疫联合靶向治疗；TACE 联合系统治疗可能是无血管侵犯的中期疾病最佳选择；而针对伴有大血管侵犯和 / 或有限淋巴结转移的局部晚期疾病，放疗联合免疫和靶向治疗的「三联」模式已显示出巨大潜力。
值得注意的是，由于本研究为一项单中心、单臂 II 期试验，且入组患者均为病毒性肝炎背景，其结论外推至酒精性或代谢相关 HCC 时仍需审慎。此外，研究采用常规分割放疗而非 SBRT，后者能否通过更高生物学效应激发更强的远隔效应值得进一步探索。期待未来有更高级别的循证证据，为放疗在肝癌综合治疗中的最优整合模式提供新的参考，切实改善局部晚期肝癌患者的长期生存。