Nature：破解“肥胖悖论”！致胖饮食如何通过肠道菌群增效免疫治疗？ | 热心肠日报

过去，实验室研究肥胖常用高脂饲料，这种单一模型无法模拟人类饮食的复杂性。为了更真实地反映现实世界，研究团队设计了一套包含12种饮食的小鼠模型，涵盖了从地中海饮食、日本饮食、素食到生酮饮食、美式饮食等多种模式。这些饮食在蛋白质、碳水化合物、脂肪和纤维的来源上各不相同，成功在小鼠中诱导出一系列代谢状态各异的肥胖表型。

经过15周的喂养，研究人员观察到，不同饮食组的小鼠在体重、体脂、血糖耐受性和胰岛素水平上展现出巨大差异。然而，当他们分析血液中的免疫细胞时，一个清晰的模式浮现了：代谢紊乱越严重，循环中的CD4+和CD8+ T细胞数量就越少，而免疫抑制相关的细胞则增多。这意味着，虽然饮食诱导的肥胖程度不同，但它们对全身免疫系统的影响是系统性且可预测的。

当研究团队在小鼠身上接种肺癌肿瘤并给予抗PD-1免疫治疗时，他们发现了一个关键线索：抗PD-1的疗效与体重、血糖、胰岛素等代谢指标没有显著关联。相反，不同饮食之间的疗效差异巨大。在12种饮食中，有4种对免疫治疗反应最佳，其中3种是能够诱导肥胖的饮食（如美式高脂饮食）。

这一发现促使研究者将目光投向肠道。通过对小鼠粪便进行16S rRNA基因测序，他们发现，对免疫治疗有反应的饮食，其肠道菌群结构高度相似，且都以乳杆菌科（Lactobacillaceae）的富集为特征，尤其是乳杆菌属（Lactobacillus）。相反，对治疗无反应的饮食，其肠道菌群则以拟杆菌属（Bacteroides）为主。这种菌群差异在肿瘤接种前就已存在，表明肠道菌群早在治疗开始前就已决定了免疫应答的基调。

为了验证肠道菌群的关键作用，研究团队进行了一项巧妙的饮食切换实验。他们将对免疫治疗无反应的小鼠的饮食，从富含纤维的车前子壳饮食，在48小时内切换为高脂饮食。令人震惊的是，仅仅改变饮食，就足以让原本无效的抗PD-1治疗重新变得有效，肿瘤生长被显著抑制。反之，将从高脂饮食切换为车前子壳饮食，则使小鼠对治疗失去反应。

这一效应伴随着肠道菌群的快速重塑：切换至高脂饮食后，乳杆菌急剧增加，拟杆菌则迅速减少。更关键的是，即便通过粪菌移植（FMT）将无反应小鼠的粪便移植给服用高脂饮食的小鼠，高脂饮食的强大环境压力依然能重塑移植来的菌群，使其最终趋近于高脂饮食的菌群结构，并恢复对免疫治疗的敏感性。这有力地证明，饮食环境在塑造肠道菌群功能上，比菌种本身更具决定性。

通过宏基因组测序，研究团队将目标锁定在一种名为**约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii） 的细菌上。在无菌小鼠中，仅定植这一种细菌，并同时喂以高脂饮食，就能显著增强抗PD-1治疗的疗效，甚至实现肿瘤完全清除。然而，若将约氏乳杆菌与无反应的车前子壳饮食搭配，则疗效大打折扣。这清晰地揭示了饮食与特定菌株之间存在强大的协同效应**。

这种协同作用的关键，在于一组名为芳香族氨基酸代谢物的物质。血清代谢组学分析显示，对治疗有反应的肥胖饮食小鼠体内，酪氨酸和色氨酸的代谢通路被显著富集。其中，一种名为脱氨基酪氨酸（DAT）的微生物代谢产物尤其引人注目。在约氏乳杆菌与高脂饮食共存的条件下，DAT水平显著升高。体外实验证实，DAT能增强肿瘤浸润CD8+ T细胞的杀伤功能。更直接的是，在无反应饮食的小鼠饮用水中添加DAT，就足以模拟饮食切换的效果，使其对免疫治疗产生应答。

研究团队还将这一发现推向了临床验证。他们利用非小细胞肺癌患者的血浆样本进行代谢组学分析，发现对免疫治疗有反应的患者，其体内DAT相关的代谢物水平也更高。在一项人源化粪菌移植实验中，接受高BMI供体粪便的小鼠，比接受正常BMI供体粪便的小鼠，对抗PD-1治疗的反应更好。甚至在移植一位对免疫治疗无反应患者的粪便后，高脂饮食依然能够“拯救”疗效，使小鼠重新对治疗敏感。

这项研究并非鼓励患者长期采用不健康的饮食。它真正的价值在于，为解开“肥胖悖论”提供了机制层面的终极答案：饮食与肠道菌群的协同作用，而非肥胖本身，才是调控免疫治疗疗效的核心。这为未来开发短期的、精准的饮食干预策略，或利用特定的益生菌与代谢产物作为“佐剂”，来增强免疫治疗疗效，开辟了全新的道路。