蛋白质组 空间图谱 表达差异 药物靶点筛选
蛋白质组相关研究一直是科研的热门方向，在调研了一线科研工作者的需求后，华安生物联系并邀请到了西湖大学医学院博士后岳靓作为讲者对其近期的一项研究进行分享，分享主题为Spatial distribution of the proteome in the human body and in cancers。
岳靓博士，现为西湖大学医学院博士后，合作导师为郭天南教授，主要从事基于质谱的临床蛋白质组学研究。她本科毕业于武汉大学生命科学学院，后于西湖大学/复旦大学完成生物学博士训练。其研究聚焦大规模人体组织与疾病蛋白质组图谱构建，以及肿瘤与神经退行性疾病相关生物标志物和药物靶点发现。相关成果以第一作者或共同第一作者发表于 Nature、Nature Metabolism、Cell Reports Medicine、Nature Communications 等期刊。
近年来，蛋白质组学的发展正推动精准医学从“基因层面”迈向“蛋白层面”。与基因和RNA不同，蛋白质才是生命活动及药物作用的直接执行者。然而，长期以来，科学界仍缺乏一张能够系统回答“人体不同组织中有哪些蛋白质、表达水平如何、肿瘤发生后如何改变”的人体蛋白质组图谱。这不仅限制了对疾病发生机制的理解，也增加了新药研发和靶点筛选的难度。
2026年6月17日，西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院郭天南教授团队联合上海交通大学医学院、哈尔滨医科大学等单位，在《Nature》杂志发表人体蛋白质组空间图谱研究成果。研究团队基于2856份临床样本，覆盖58种正常组织和25种癌症类型，对超过1.3万种蛋白质进行定量分析，绘制出目前覆盖范围最广、组织分辨率最高的人体蛋白质组图谱，为疾病机制探索、药物靶点发现及精准治疗提供了重要资源。
与传统蛋白数据库相比，这项研究的核心价值不仅在于“确认某种蛋白是否存在”，更在于系统回答了“蛋白质在人体哪些组织中表达、表达水平如何，以及在疾病状态下如何变化”。对肿瘤治疗而言，这一信息尤为关键。理想的治疗靶点应在肿瘤组织中高表达，而在正常器官中尽可能低表达；若某一靶点在肝脏、心脏等重要器官中广泛分布，则可能引发严重的脱靶毒性。因此，系统描绘蛋白质在正常组织、癌旁组织及肿瘤组织中的空间分布，有助于更准确地评估潜在药物的疗效与安全性。
研究团队首先构建了包含15332种蛋白质的高质量质谱谱图库，并实现了13609种蛋白质的定量分析。大规模比较发现，人体组织在蛋白质表达层面呈现出一条连续的演化轨迹：从胎儿组织、肿瘤组织、癌旁组织到健康成人组织，依次排列。这一结果提示，许多肿瘤细胞在蛋白质组层面重新获得了部分胎儿时期的表达特征，从而具备更强的增殖与适应能力。同时，癌旁组织尽管组织学上看似正常，但其蛋白表达谱已明显受到肿瘤微环境的影响，为理解肿瘤发生发展的连续过程提供了全新视角。
在组织特异性蛋白方面，研究共鉴定出1717种组织富集蛋白，并新增480种此前尚未报道的组织特异性蛋白。例如，研究首次在蛋白质水平发现PANX3在耳蜗组织中特异性表达，进一步完善了人体组织蛋白表达图谱，也充分体现了该图谱在覆盖广度和分辨率方面的优势。
针对癌症，研究系统比较了25种癌症与其对应癌旁组织的蛋白表达差异，共鉴定出8940种差异表达蛋白。其中，结肠癌、直肠癌和睾丸癌的蛋白质组变化最为显著，而胶质母细胞瘤的变化相对较少。进一步分析发现，有33种蛋白在超过20种癌症中共同上调，主要参与DNA复制、氧化应激等基础生命过程，提示不同癌种可能共享部分核心致癌机制。同时，研究还鉴定出2879种肿瘤特异性蛋白，反映出不同癌种仍保留各自独特的组织来源和分子特征。
除了构建基础资源，这项研究还将蛋白质空间图谱直接应用于药物研发。首先，研究为药物适应症拓展（Drug Repurposing）提供了新的依据。例如，抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗目前已获批用于乳腺癌治疗，而图谱显示其靶蛋白在子宫内膜癌中同样高表达，与已有临床研究结果一致，提示该药物具有进一步拓展适应症的潜力。
其次，研究整合了蛋白表达谱、药物敏感性及CRISPR功能筛选数据，对潜在治疗靶点进行了系统评估。例如，MET蛋白在结直肠癌组织中显著上调，其蛋白丰度与MET抑制剂在结直肠癌细胞中的药物敏感性密切相关，为MET作为治疗靶点提供了更有力的蛋白质组学证据。
此外，研究还为ADC药物靶点筛选建立了全身组织表达参照标准。理想的ADC靶点应定位于肿瘤细胞膜表面，在肿瘤组织中高表达，而在正常组织及癌旁组织中保持低表达。基于这一原则，研究最终筛选出41种具有潜力的细胞膜蛋白，为下一代ADC药物研发提供了重要候选靶点。
目前，研究团队已将全部数据通过公开数据库 db.prottalks.com 向全球开放。研究人员可查询蛋白质在58种正常组织中的表达情况，也可比较不同癌种间的蛋白表达差异。总体而言，这项研究不仅绘制了目前最为系统的人体蛋白质组空间图谱，更构建了一套覆盖基础研究、疾病机制解析、药物靶点发现、安全性评估及精准治疗全链条的蛋白质组学资源平台，为未来精准医学的发展提供了重要支撑。
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10660-y