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HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15%-20%，长期以来被视为侵袭性最强的乳腺癌亚型之一。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1以及近年来不断发展的ADC药物显著改善了患者预后，但HER2阳性乳腺癌始终存在一个尚未完全解释的临床现象：相当比例患者同时表达雌激素受体（ER），甚至在HER2通路受到抑制后，肿瘤仍可依赖ER信号维持生长，并最终形成治疗耐药。

过去二十年里，人们习惯将HER2与ER视为两条相互竞争甚至相互抑制的信号通路。经典模型认为HER2扩增驱动肿瘤向更具侵袭性的状态转变，而ER则更多代表Luminal型分化特征。然而临床现实远比这一模型复杂。约一半HER2阳性乳腺癌同时表达ER，而且这些患者对HER2靶向治疗和内分泌治疗的反应模式与HER2单阳性患者明显不同。为什么HER2驱动肿瘤仍然能够保留Luminal特征？HER2与ER之间究竟是竞争关系还是协同关系？这些问题始终缺乏明确答案。

近期发表于《Nature Communications》的研究《HER2Δ16 directs luminal cell identity and estrogen receptor signaling in HER2+ breast cancer》提出了一个重要的新解释。研究团队发现，HER2基因并非只有传统意义上的全长HER2蛋白。HER2的一种剪接变体——HER2Δ16，不仅是强效致癌驱动因子，而且能够主动塑造Luminal细胞命运，维持雌激素受体信号活性，并决定HER2阳性乳腺癌的分子特征与治疗反应。这项工作不仅重新定义了HER2阳性乳腺癌的生物学基础，也为理解HER2与ER双阳性乳腺癌的耐药机制提供了新的框架。

主要结论

一、HER2Δ16并非普通剪接变体，而是决定HER2阳性乳腺癌细胞命运的重要驱动因素

HER2Δ16来源于HER2基因外显子16缺失所形成的剪接变体。过去研究已经发现，HER2Δ16具有比全长HER2更强的致癌能力，但其真正生物学作用一直不够清晰。多数研究将其视为HER2信号增强的一种形式，而本研究则表明，其作用远不止于此。

研究团队通过患者样本分析、转基因模型以及单细胞转录组学研究发现，HER2Δ16高表达肿瘤呈现出明显的Luminal样分子特征。与传统HER2驱动模型不同，HER2Δ16并未推动细胞向基底样或未分化方向发展，而是维持了一种具有较强上皮分化特征的状态。许多经典Luminal标志基因在HER2Δ16阳性肿瘤中持续高表达，提示这一变体正在主动塑造细胞谱系命运。

这一发现非常重要。过去乳腺癌分型通常被理解为不同驱动基因导致不同细胞状态，而本研究提示，同一个驱动基因的不同剪接形式本身就可能决定肿瘤最终呈现何种分子亚型。换句话说，HER2阳性乳腺癌并非单纯由HER2扩增决定，其内部异质性可能在很大程度上来源于HER2不同转录本的表达模式。

二、HER2Δ16能够维持ER信号，而非抑制ER信号

本研究最值得关注的发现之一，是HER2Δ16与ER之间并非传统认知中的拮抗关系。

长期以来，HER2信号增强常被认为会削弱ER依赖性，使肿瘤逐渐脱离激素调控。然而研究显示，在HER2Δ16驱动背景下，ER信号不仅没有被关闭，反而被持续维持。转录组分析发现，大量经典ER靶基因持续处于激活状态，肿瘤细胞对雌激素刺激保持敏感，并形成稳定的Luminal转录程序。

进一步机制研究显示，HER2Δ16能够重塑染色质开放状态，使ER更容易结合关键调控区域，从而维持ER依赖性转录网络。也就是说，HER2Δ16不仅是一个膜受体信号分子，更是在深层次上重塑了细胞命运决定程序。

从临床角度来看，这一结果能够解释许多长期困扰医生的问题。例如为什么部分HER2阳性患者在接受HER2靶向治疗后，仍然需要长期内分泌治疗；为什么一些HER2阳性乳腺癌在HER2信号被抑制后，会转而依赖ER通路继续生长。研究提示，这些现象背后可能正是HER2Δ16维持的ER转录网络在发挥作用。

三、HER2Δ16塑造的肿瘤具有独特的治疗反应模式

研究进一步发现，HER2Δ16驱动肿瘤与传统HER2驱动肿瘤在药物反应方面存在显著差异。

由于HER2Δ16同时维持HER2和ER两条核心生长通路，因此单纯阻断其中一条通路往往难以彻底抑制肿瘤。实验结果显示，仅抑制HER2时，ER网络仍然能够维持部分肿瘤细胞存活；而单纯内分泌治疗同样无法完全阻断HER2Δ16相关生长信号。

这种“双引擎驱动”模式意味着HER2Δ16阳性肿瘤天生具有更强的适应能力。当一种信号通路受到抑制时，另一条通路能够迅速承担生长维持功能，从而形成治疗逃逸。

事实上，这一发现与临床观察高度吻合。HER2+/ER+乳腺癌患者往往表现出比HER2单阳性患者更复杂的耐药模式。部分患者初期对HER2靶向治疗敏感，但随后逐渐转向ER依赖；另一些患者则表现出长期疾病稳定却难以实现深度缓解。HER2Δ16提供了一个能够解释这些现象的统一模型。

四、HER2阳性乳腺癌内部可能存在被忽视的生物学亚型

研究团队进一步分析大量患者数据后发现，HER2Δ16表达水平在不同HER2阳性乳腺癌之间差异显著。

部分患者HER2Δ16占优势，而另一些患者则主要表达全长HER2。两类患者在转录组特征、ER依赖程度以及预后趋势方面均表现出不同特征。这提示HER2阳性乳腺癌内部可能存在此前未被充分认识的分子亚型。

这一发现对于精准医学具有重要意义。当前HER2阳性乳腺癌治疗决策主要依据HER2表达和ER状态，但未来HER2Δ16表达水平或许能够进一步帮助识别真正依赖ER网络的患者群体。对于这些患者而言，仅依赖HER2靶向治疗可能并不足够，而更早开展HER2与ER双重阻断策略或许能够带来更大获益。

研究启示与展望 | 医生科学家下一步应如何做？

这项研究最重要的意义，并不只是发现了HER2的一种特殊剪接变体，而是重新定义了HER2阳性乳腺癌中HER2与ER之间的关系。长期以来，HER2和ER往往被视为两条相互竞争的信号通路，而本研究提示，在HER2Δ16驱动背景下，两者可能形成协同网络，共同维持肿瘤的Luminal表型和生长能力。这意味着HER2+/ER+乳腺癌或许并不是传统意义上的“双阳性肿瘤”，而是一个具有独特生物学基础和治疗需求的特殊亚群。

对于医生科学家而言，下一步最值得推进的方向是建立HER2Δ16检测体系，并评估其作为预测生物标志物的临床价值。目前HER2阳性乳腺癌的治疗决策主要依赖HER2表达和ER状态，但不同HER2转录本可能携带完全不同的生物学信息。未来可以通过回顾性队列分析HER2Δ16表达与病理缓解率、无病生存和耐药模式之间的关系，明确其是否能够帮助识别高风险患者。

第二个值得关注的方向是优化HER2与ER双重阻断策略。目前许多HER2+/ER+患者在疾病进展后才接受强化内分泌治疗，而本研究提示部分肿瘤从发生阶段便高度依赖HER2Δ16维持的ER网络。未来前瞻性研究可探索HER2Δ16高表达患者是否能够从更早期、更积极的双通路联合干预中获益，并将HER2Δ16纳入临床试验分层体系。

从更宏观的角度来看，这项研究再次提醒我们，癌症驱动基因不仅存在扩增或突变差异，不同剪接变体本身也可能决定肿瘤命运。随着单细胞测序和转录组学的发展，未来乳腺癌精准医学或将从“基因时代”进一步进入“转录本时代”。而HER2Δ16，很可能是这一转变过程中最值得关注的候选标志物之一。

参考来源

Liu X, et al. HER2Δ16 directs luminal cell identity and estrogen receptor signaling in HER2+ breast cancer. Nature Communications (2026).

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-74272-w

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