林岩｜撰文
在CAR-T细胞疗法彻底改变血液肿瘤治疗格局十年之后，实体瘤治疗仍然面临一个核心瓶颈：如何快速、精准地找到安全有效的靶点。
6月25日，CAR-T领域先驱、宾夕法尼亚大学Carl June研究团队给出了一份令人振奋的研究结果——他们开发了一种human-in-the-loop的人工智能框架，将大语言模型（LLMs）的强大算力与科学家的专业洞察相结合，将靶点发现周期从数年缩短至数周。
AI框架破解“大海捞针”式的困境
“发现一个好的CAR-T靶点，就像在大海里捞针——而且随着测序数据不断积累，这片海还在持续扩大，”论文第一作者Daniel Baker博士这样形容靶点发现的挑战。
目前，FDA批准的CAR-T疗法主要靶向在血液肿瘤中广泛表达的抗原，但这些靶点在实体瘤中往往难觅踪影。传统的靶点筛选方法需要手动整合海量组学数据、反复交叉验证，过程极其耗时且成本高昂，往往需要数月甚至数年才能锁定有潜力的候选靶点。
研究团队认为，这正是AI能够大显身手的领域。“人类专家擅长深入分析，而大语言模型擅长扫描广泛的数据。我们创建的框架正是结合了这两种优势，”Baker解释道。
研究团队选择以皮肤癌作为概念验证的模型。他们将四个公开的单细胞RNA测序皮肤癌数据集与公共数据库信息整合，依据严格的CAR-T靶点筛选标准（包括肿瘤组成、组织特异性、临床可行性等维度），从超过10,000个潜在靶点中进行优先级排序。
随后，他们使用多个前沿大语言模型从这份优先列表中提名理想靶点。为了规避AI的“幻觉”等固有风险，这些模拟被独立重复了1,000次，最终汇总形成一份供专家评审和生物学验证的短名单。
整个流程从框架搭建完成到产出结果，耗时不到数周。
AI发现多癌种潜力靶点
经过这一严谨流程，糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）脱颖而出，成为AI提名的首选靶点。
研究团队随后构建了靶向GPNMB的CAR-T细胞，并在实验室模型中进行了验证。
结果令人振奋：GPNMB CAR-T不仅对黑色素瘤有效，还在白血病和结直肠癌模型中展现出了强大的肿瘤杀伤活性。
这一发现表明GPNMB可能是一个具有广谱抗癌潜力的靶点，其在不同癌种中的广泛表达为“一药多用”提供了可能。
新靶点应用于更多癌症类型和疾病
这项研究的另一个亮点在于其框架的设计理念。尽管研究团队使用皮肤癌数据搭建了该框架，但其设计是模块化和疾病不可知的——这意味着同样的方法可以应用于任何癌症类型，甚至其他疾病。框架也不依赖于特定的大语言模型，可以随着AI技术的演进无缝迁移到未来的更先进模型。
更重要的是，研究团队已将完整的AI框架写入论文的方法部分，供全球科学家使用和调整。“通过将这个AI框架与公共数据集结合，我们希望让靶点发现变得更加民主化，让那些无法获取临床样本或没有测序能力的团队也能参与其中，”Baker表示。
“据我们所知，这是大语言模型在细胞和基因治疗领域的首批应用之一，”Carl June教授评价道，“我们的目标是展示LLMs如何高效地用于科学发现，找到新靶点并开发新疗法。”
共同通讯作者Zoltan Arany教授指出，“这项工作突显了AI如何以系统化和数据驱动的方式解锁海量且不断增长的生物信息学数据。这只是冰山一角，代理型AI（agentic AI）正在崛起。”
目前，宾大研究团队计划将该框架应用于更多癌症类型和疾病，同时继续推进靶向GPNMB的CAR-T细胞疗法，为未来的临床试验做准备。
参考资料
1. AI framework aids target discovery for CAR T cell therapy
https://www.eurekalert.org/news-releases/1133443
2.AI framework aids target discovery for CAR T cell therapy
https://www.pennmedicine.org/news/ai-framework-aids-target-discovery-for-car-t-cell-therapy