撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
胶质瘤（glioma）是起源于中枢神经系统（CNS）中胶质细胞的一类肿瘤，是人类最致命的癌症之一，目前的治疗方法仅能缓解症状。尽管已对胶质瘤进行了广泛的分子特征研究，包括基因突变图谱、肿瘤内异质性以及神经元促进肿瘤生长的作用等，但这些研究成果尚未转化为患者生存率的显著提升。此外，即使采用多模式治疗，仍有大量胶质瘤患者（尤其是胶质母细胞瘤患者）在确诊后两年内死亡，这表明亟需开发新的治疗策略。
尽管免疫疗法在多种癌症中已取得成功，但针对胶质瘤的肿瘤免疫治疗临床试验却只显示出微弱的效果。因此，研究人员尝试采取多种方法来研究胶质瘤的免疫学特性及其潜在调控手段，以期改善患者预后。
压力（应激）可以被定义为一种高度警觉的状态，这种状态被认为是令人厌恶且无法控制的。持续时间有限的压力，即所谓的急性压力，通常在选择性刺激之后不久便会启动，并帮助人体维持内稳态。然而，长期或慢性压力则会引发持续的负面情绪体验，进而使认知评价偏向于对不可控性和不可预测性的高度感知。这反过来会强化一种持续的适应不良性压力状态，并诱发适得其反的反应，包括抑郁症以及神经精神疾病、免疫相关疾病和癌症的加重。遭受慢性压力的个体，通常会经历日常活动减少和生活质量下降。此外，压力还与癌症患者的预后呈负相关。胶质瘤患者出现心理障碍（包括抑郁和焦虑）的频率很高。压力诱发的抑郁与胶质瘤患者的生存率呈负相关。对胶质瘤小鼠模型施加压力刺激，会形成一个以 CCL3 水平升高和免疫抑制特征为标志的肿瘤免疫微环境。
然而，慢性压力介导脑肿瘤（尤其是胶质瘤）生长的复杂分子和细胞机制，目前仍不清楚。
在这项最新研究中，研究团队发现，慢性压力（chronic stress）会加速胶质瘤的生长，并降低胶质瘤小鼠的生存率。通过整合多组学分析，研究团队发现了一种由压力诱导产生的 CD45+ CD11b+ C5aR1+ 巨噬细胞，研究团队将其命名为——压力相关巨噬细胞（Stress-associated Macrophage，SAM）。
接下来，研究团队通过 “联体共生” （Parabiosis，通过外科手术将两只动物的循环系统连接起来，让它们共享血液和免疫细胞）实验，证实了 SAM 来源于外周血，属于单核细胞来源的巨噬细胞，而非脑内驻留巨噬细胞，且 SAM 最早起源于骨髓中的单核细胞分化，而不是脾脏来源。
研究团队进一步发现，压力通过激活交感神经，促进去甲肾上腺素释放，从而诱导骨髓中 ADRB2+ 单核细胞向 SAM 分化，而选择性破坏儿茶酚胺能神经可拮抗这一过程。在巨噬细胞中条件性敲除 C5ar1 或使用药物抑制 C5aR，可减少 SAM 并减弱体内压力诱导的胶质瘤生长。SAM 表现出 CD36 表达升高，导致细胞内脂质过度积累和过氧化，从而削弱其吞噬能力。
研究团队还在人类胶质瘤患者中进一步验证，SAM 的丰度与胶质瘤患者的自我报告的压力水平相关，并可预示其预后情况。
该研究的核心发现：
慢性压力会加速胶质瘤生长并缩短胶质瘤小鼠模型寿命；
压力引起的交感神经系统活性增强，促使骨髓中的 ADRB2+ 单核细胞分化为 SAM；
耗竭 C5aR1+ SAM 可延长胶质瘤小鼠模型的生存期；
SAM 的数量与人类胶质瘤患者的压力水平及预后相关。
总的来说，该研究首次阐明了慢性压力应激通过交感神经系统，调控去甲肾上腺素分泌，刺激骨髓中 ADRB2+ 单核细胞有偏分化为 CD45+ CD11b+ C5aR1+ SAM，并使其进入中枢神经系统，重塑胶质瘤的免疫微环境，导致更快的胶质瘤生长和更低的存活率。该研究还表明，使用 C5aR 抑制剂，可减少 SAM 并减弱体内压力诱导的胶质瘤生长，从而揭示了一种基于免疫的胶质瘤治疗新机遇。