百岁人群微生物关键类群和代谢特征调控衰老过程中的肠道稳态
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研究论文
● 期刊: iMeta (IF 33.2, 中科院双一区Top)
● 英文题目: Microbial keystone taxa and metabolic signatures in centenarians regulate intestinal homeostasis during aging
● 中文题目: 百岁人群微生物关键类群和代谢特征调控衰老过程中的肠道稳态
● DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.70134
● 2026年5月19日，中国科学院精密测量科学与技术创新研究院林维钏和张利民、广西科学院/广西爱生生命科技有限公司罗卫飞、南方医科大学谢登辉和湖北中医药大学陈刚等在iMeta在线发表了题为“Microbial keystone taxa and metabolic signatures in centenarians regulate intestinal homeostasis during aging”的文章。本研究基于年轻、老年和百岁人群的肠道微生物组及非靶向代谢组数据，采用共现网络分析鉴定了百岁人群肠道微生物关键类群及其代谢特征，并从基因表达和蛋白结构层面揭示了关键类群与宿主之间的互作机制。该研究为解析百岁人群肠道微生物网络特征提供了新的认识，并提示这些关键类群及其代谢产物可能通过促进肠道微生态稳定性和宿主稳态。
● 第一作者：林维钏、张璀、雷和花
● 通讯作者：陈刚（chengang12@hbucm.edu.cn）、张利民（zhanglm@wipm.ac.cn, Lead Contact）、谢登辉（xiedenghui221122@smu.edu.cn）、罗卫飞（Luoweifei@gxas.cn）
● 合作作者：曹政、高鑫、于文凯、李欣志、向庆伟、张志文、庞世福
● 主要单位：中国科学院精密测量科学与技术创新研究院、中国科学院大学、澳门科技大学医学院、广西科学院/广西爱生生命科技有限公司、南方医科大学附属第三医院、湖北中医药大学、湖北中医药大学附属湖北省中医院、湖北时珍实验室
● 共现网络分析鉴定出百岁人群中以Clostridium属细菌为主的关键类群;
● 梭状芽胞杆菌（Clostridium scindens）增强微生物网络稳定性，可能有助于长寿并降低年龄相关疾病易感性;
● 梭状芽胞杆菌通过自身酰胺酶AMIE和醛脱氢酶ALDH参与色氨酸代谢，产生吲哚-3-乙酸（IAA）;
● 梭状芽胞杆菌来源的IAA在小鼠中通过促进芳香烃受体（AHR）介导的紧密连接蛋白CLDN10信号维持肠道稳态。
微生物网络与关键类群（keystone taxa）在维持肠道微生态稳定性和宿主稳态中发挥关键作用，其影响并不取决于其丰度的高低。然而，既往关于衰老相关肠道微生物群的研究多依赖于丰度分析，很少关注微生物网络以及微生物与宿主相互作用。本研究采用共现网络的分析方法，在人群和小鼠衰老过程中识别关键类群。结果表明，百岁人群携带以梭菌属（Clostridium）细菌为主的特征关键类群，其中梭状芽胞杆菌（Clostridium scindens）可显著增强微生物网络稳定性，并可能有助于长寿及降低年龄相关疾病易感性。在机制上，梭状芽胞杆菌通过自身酰胺酶（AMIE）和醛脱氢酶（ALDH），参与色氨酸代谢产生吲哚-3-乙酸（IAA）。口服给予梭状芽胞杆菌或IAA均能通过增强衰老小鼠肠道屏障功能障碍，从而有效缓解肠道衰老。进一步分析表明，梭状芽胞杆菌来源的IAA通过激活芳香烃受体（AHR）信号，促进关键紧密连接蛋白Claudin-10（CLDN10）的表达，从而恢复肠道功能障碍。在结构层面，IAA促进AHR与CLDN10启动子区域结合，提高Claudin-10基因转录水平。本研究为表征百岁人群微生物网络提供了新认识，并提示梭状芽胞杆菌和IAA可能通过促进肠道微生态稳定性和宿主稳态而有助于健康长寿。
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引 言
世界卫生组织预测，到2050年全球60岁及以上人口将达到21亿，这将给医疗卫生与社会体系带来前所未有的挑战。老年科学（geroscience）是一门旨在理解长寿与衰老机制的新兴交叉学科，其基本观点是衰老是糖尿病、心血管疾病、癌症和神经退行性疾病等多种年龄相关疾病的最大风险因素。肠道菌群失衡近年来被提出为推动衰老过程的14个主要衰老标志之一。随着衰老，人类肠道微生物群的多样性、组成和功能发生明显变化；维持相对“年轻”的微生物群落已被证明可缓解年龄相关衰退。粪菌移植研究进一步分析表明，将年轻微生物群定植到相对年长个体中，可在动物模型中恢复衰老相关表型，甚至延长寿命。因此，识别衰老过程中稳健的菌群失衡生物特征，对于理解人类长寿并指导年龄相关疾病的精准老年医学干预具有重要意义。
越来越多证据表明，人类肠道微生物群受宿主遗传、生活方式和环境因素共同影响，并在健康、慢性疾病和衰老中发挥重要作用。随着年龄增长，肠道微生物组出现多样性下降、有益菌减少和致病菌增加等问题，表明肠道微生物组及其功能特征与长寿相关。百岁人群对衰老相关慢性炎症和感染性疾病的易感性降低，这种优良的长寿状态至少部分与其肠道微生物组的功能能力有关。既往研究发现，百岁人群中机会致病或致病菌减少，而包括Lactobacillus、Akkermansia和Bifidobacterium在内的有益微生物富集。百岁人群作为100岁及以上且多数是远离重大慢性疾病的个体，为研究长寿提供了天然的研究模型。
尽管百岁人群微生物组成在健康衰老中的重要性已得到提示，但大量横断面研究主要依赖差异丰度分析，通过列举富集或减少的细菌来确定候选特征菌。这类方法仅关注丰度，而未充分考虑物种之间的功能与相互作用。事实上，微生物群落包含关键类群，它们驱动群落组成和功能转变，与其丰度大小无关；在微生物生态系统中，这些类群可能稀有，但与多个物种高度关联，并塑造系统韧性和稳态。肠道菌群在多样性和组成上的失衡是衰老的重要特征之一，但用于衰老期间生物特征识别的肠道微生态网络和关键类群仍不清楚。因此，本研究采用共现微生物网络，从统计学上识别人类微生物组中随年龄变化的关键类群。
除肠道微生物群外，其代谢物如短链脂肪酸、胆汁酸和吲哚类代谢物，也因独特的生理功能而与衰老和长寿密切相关。例如，已有研究表明，百岁人群富集可产生异别石胆酸（iso-LCA）的细菌；这种次级胆汁酸能够抑制艰难梭菌和屎肠球菌等多重耐药病原体，从而降低感染风险并维持肠道稳态。肠上皮屏障完整性会随年龄逐渐受损，这一现象是线虫、果蝇、啮齿动物和人类中均可观察到的进化保守衰老标志。该屏障由黏附连接和紧密连接蛋白共同维持，包括ZO、CLDN和OCLDN等。近年来，肠道微生物群及其来源代谢物被证明可参与衰老和年龄相关疾病的信号通路与过程。既往研究表明，Bacteroides fragilis来源的3-苯丙酸可通过激活AHR信号上调肠道ZO-1的mRNA和蛋白水平，从而保护肠道稳态。此外，色氨酸代谢物5-甲氧基吲哚乙酸在百岁人群肠道中富集，并可抑制炎症诱导的细胞衰老。鉴于肠道稳态与衰老之间的紧密联系，本研究提出假设：百岁人群相关的微生物关键类群和代谢特征可能通过维持肠屏障完整性而对长寿产生重要贡献。
本研究系统分析了三类健康人群（年轻、老年和百岁人群）的肠道微生物群落和代谢特征，结合共现网络分析，识别了由相互作用驱动的微生物关键类群，而非仅依赖差异丰度分析。随后，本研究以采用整合多组学方法，解析这些关键类群与百岁人群富集的代谢特征之间的联系。最后，通过体内外实验验证，阐明关键类群与代谢物相互作用是否以及如何维持衰老过程中的肠道稳态。本研究强调了百岁人群中的微生物关键类群和代谢特征对于宿主稳态与长寿的重要意义。
结 果
百岁人群肠道微生物特征和关键类群的识别
为研究百岁人群肠道菌群的分类组成和功能特征，本研究招募了三个年龄组队列：年轻组（20–44岁，n = 46）、老年组（66–89岁，n = 39）和百岁人群组（100–112岁，n = 113）（图1A）。经质量控制，本研究共获得198份合格粪便样本用于微生物DNA提取、文库构建和16S rRNA基因扩增子测序。所有序列被注释为8265个扩增子序列变体（ASVs）。尽管三组之间α多样性未见显著差异（图S1A），基于ASV组成的非度量多维尺度分析（NMDS）表明，年龄相关分组具有显著分离和明显组成差异（图S1B–E）。此外，置换多元方差分析表明，年龄而非性别、BMI、饮食等因素，是与肠道细菌群落相关的主要因素（表S1；R² = 0.02245，F = 2.3042，p = 0.001）。
为进一步分析这些组成变化，本研究将“特征ASVs”定义为在某一特定年龄组相较其他组中特异性富集或减少的类群。这些特征ASVs被分为四类：在年龄组间呈渐进轨迹变化的年龄相关ASVs，以及分别在年轻组、老年组或百岁人群组富集的组特异性ASVs。基于该分类，本研究共识别到54个随衰老呈渐进变化的 ASVs（逐渐升高N = 36；逐渐降低N = 18）、15个在年轻组中富集（N = 8）或减少（N = 7）的ASVs、14个在老年组中富集（N = 3）或减少（N = 11）的ASVs，以及41个与百岁人群特异相关的ASVs（富集N = 27；减少N = 14）（图S1F）。其中，随年龄富集的ASVs主要属于Clostridium sensu stricto 1、Turicibacter、Intestinibacter和Klebsiella，而Blautia、Megamonas和Faecalibacterium等类群显著减少（图S1G）。年轻组富集Faecalibacterium、Megamonas和Coprococcus，而Christensenellaceae R-7、Escherichia–Shigella和Klebsiella减少（图S1H）。老年组以Pseudomonas、Prevotella和Enterobacter富集为特征，同时Clostridium leptum、Parasutterella和Bifidobacterium等有益共生菌明显丢失（图S1I）。值得注意的是，百岁人群显示独特的微生物特征，富集Clostridium sensu stricto 1、Epulopiscium、Ruminococcaceae、Akkermansia muciniphila、Pseudomonas和Clostridium scindens，而Bacteroides plebeius、Faecalibacterium和Butyricicoccus等潜在有益菌显著减少（图S1J）。进一步两两比较表明，老年组相较年轻组有57个ASVs显著富集、25个ASVs减少，4081个ASVs未改变。老年组丰度升高的前10个ASVs以Pseudomonas、Klebsiella、Lactobacillus mucosae、Coprococcus和Escherichia–Shigella为代表，而减少的ASVs主要由Faecalibacterium、Bifidobacterium（如B. adolescentis和B. longum）以及Ruminococcaceae成员构成（图1B）。与老年组相比，百岁人群组有50个ASVs富集、124个ASVs减少，并有5870个ASVs未改变。值得注意的是，百岁人群富集的ASVs包括Clostridium sensu stricto 1、Anaerotruncus colihominis、Ruminococcaceae UBA1819、Eggerthella、Epulopiscium、Clostridium innocuum、Bifidobacterium和C. scindens（图1C）。
本研究进一步通过构建三个年龄组的共现微生物网络来识别微生物关键类群。网络布局中的节点数和边数在三组之间未见显著差异（年轻组：323个节点、1325条边；老年组：367个节点、1381条边；百岁人群组：372个节点、1392条边；图1D–F）。网络拓扑进一步分析表明，百岁人群具有比老年组更稳定且更完整、类似年轻组装配方式的微生物网络（图S2）。随后，以高连接度（degree）、高紧密中心性（closeness centrality）和低介数中心性（betweenness centrality）为特征的关键类群被定义为百岁人群网络水平改变的潜在指示物（表S2）。通过将网络枢纽和差异丰度类群交叉，本研究获得了一组有意义的关键类群（图1G–L）。其中，三个年龄组分别识别到22、18和13个关键类群。年轻组中Ruminococcaceae和Holdemania等富集ASVs也被标记为有意义的关键类群（图1H）。老年组中，Lachnospiraceae、Pseudomonas、Clostridia和Rhodococcus等主要富集ASVs可被视为关键类群（图1J）。值得注意的是，C. aldenense（C. aldenense）和梭状芽胞杆菌（C. scindens）在百岁人群中既是显著富集的ASVs，也是有意义的关键类群（图1L）。综上，这些结果提示百岁人群具有独特的微生物关键类群，其主要由梭菌属成员主导。
图1 百岁人群肠道微生物组关键类群的识别
（A）粪便样本收集和研究流程。（B、C）百岁人群或年轻组与老年组之间的差异ASVs。FoldChange > 0且-Log10 (p-value) > 1.3的ASVs被选为差异ASVs。红色表示老年组肠道富集的ASVs，绿色和紫色分别表示年轻组和百岁人群组肠道富集的ASVs，未改变ASVs以灰色显示。（D–F）肠道细菌群落共现网络。节点大小表示网络中ASVs的degree；节点颜色表示年轻组、老年组和百岁人群组的差异ASVs；橙色节点表示丰度呈年龄相关变化的ASVs；节点形状表示富集、减少或未改变的ASVs。（G、H）年轻组关键类群分析及其与富集ASVs的相互作用。关键类群定义为degree > 9、closeness centrality > 0.235且betweenness centrality < 0.10的ASVs。（I、J）老年组同上。（K、M）百岁人群组同上。
解析百岁人群肠道代谢特征
由于微生物组变化及其共现网络属性改变可重塑衰老过程中的宿主代谢组，本研究进一步采用非靶向HPLC-MS代谢组学筛选不同年龄人群粪便样本中的宿主代谢特征。结果表明，代谢物来源包括宿主来源（N = 88）、微生物来源（N = 132）、宿主-微生物共代谢来源（N = 438）以及其他来源（N = 920）（图S3A）。多变量偏最小二乘判别分析（PLS-DA）结合基于置换的差异检验表明，成对年龄组之间存在显著分离（老年组 vs 年轻组：p = 0.003；百岁人群组 vs 老年组：p = 0.012）（图S3B、C）。类似于特征微生物ASVs，特征代谢物为参与苯丙烷生物合成、氨基酸代谢和甾体生物合成等多种代谢通路的代谢特征（图S3D–H）。多变量两两比较分析表明，年轻组和老年组粪便代谢组存在明显分离（R² = 0.602，Q² = 0.336，p = 0.001；图2A）。与年轻组相比，老年组显著富集189个代谢物，其中包括10个宿主来源、19个微生物来源和37个共代谢物（图2B、C）；同时减少129个代谢物，其中包括6个宿主代谢物、13个微生物代谢物和38个共代谢物（图2D）。与老年组相比，百岁人群表现出显著不同的代谢组（R² = 0.948，Q² = 0.474，p = 0.015；图2E），具体表现为271个代谢物显著上调（12 个宿主代谢物、29个微生物代谢物和94个共代谢物）以及162个代谢物下调（29个宿主代谢物、92个微生物代谢物和10个共代谢物）（图2F–H）。
接下来，本研究通过交叉分析进一步特异性识别百岁人群的肠道代谢特征。结果表明，3个宿主代谢物（花生四烯酰乙醇胺、17A,20A-二羟基胆固醇和孕烯醇酮）、4个微生物代谢物（果糖基赖氨酸、橙花叔醇、对甲苯甲醛和苯乙烯）以及15个宿主和细菌共代谢物（例如吲哚-3-乙酸、1-甲基尿酸和血清素）在百岁人群中显著富集，并同时在老年组中减少（图2I–K）。进一步KEGG通路富集分析表明，色氨酸代谢是人类粪便中随衰老变化最显著的共代谢通路（图2L）。值得注意的是，百岁人群粪便中的吲哚-3-乙酸（IAA）、3-甲基二氧吲哚和血清素水平高于老年个体（图2M）。这些结果提示，年龄相关特征代谢物呈渐进变化，而色氨酸代谢物，尤其是内源性IAA，可能是百岁人群肠道的潜在代谢特征。
图2. 百岁人群中与肠道菌群相关的代谢特征
（A）非靶向代谢组学OPLS-DA分析，颜色表示年轻组和老年组。（B）老年组与年轻组之间的差异代谢物。（C、D）富集和减少代谢物的分布，按宿主来源、微生物来源、共代谢或其他分类。（E–H）百岁人群组与老年组比较的同类分析。（I）老年组相对年轻组减少且百岁人群组相对老年组富集的重叠代谢物。（J）重叠代谢物相对丰度热图。（K）重叠代谢物在组间的Foldchange。（L）重叠代谢物的KEGG通路富集分析。（M）色氨酸代谢相关代谢物的相对丰度变化，包括IAA、3-甲基二氧吲哚和血清素。
色氨酸代谢与百岁人群微生物关键类群有关
鉴于色氨酸代谢是百岁人群中的关键通路之一，本研究采用基于HPLC-QQQ-MS的靶向代谢组学，对不同年龄人群粪便中色氨酸代谢相关代谢物浓度进行定量（图3A）。在胃肠道中，菌群来源的色氨酸代谢可产生强生物活性的代谢物，主要涉及三条代谢通路，其中之一是肠道菌群将色氨酸直接转化为吲哚及其衍生物。靶向定量分析表明，与相对老年组相比，百岁人群粪便中吲哚-3-乙酰胺（IAM）、吲哚、色胺、IAA、吲哚-3-乙醛（IALD）、吲哚-3-乳酸（ILA）和吲哚-3-丙烯酸等吲哚类代谢物水平均显著升高（图 3A）。相应地，PICRUSt2功能预测分析表明，编码IAM和IALD转化为IAA的酶amidase（K01426 amiE）和aldehyde dehydrogenase（K00128 aldh）在百岁人群中显著富集（图3B、D）。编码K00128 aldh和K01426 amiE的细菌物种也被预测在百岁人群中富集（图3C、E）。具体而言，Venn图表明，对K00128 aldh和K01426 amiE均有贡献的梭状芽胞杆菌，同时存在于百岁人群富集的微生物ASVs和关键类群中（图3F、G）。编码K00128 aldh和K01426 amiE的基因催化IAA生物合成步骤，提示梭状芽胞杆菌与IAA产生之间可能存在相关性。这些结果表明，微生物关键类群梭状芽胞杆菌和吲哚类代谢物，尤其是IAA，代表了百岁人群中典型的“微生物组-代谢物-宿主”关联。
图3. 肠道微生物组功能潜力与色氨酸代谢的相关性
（A）整合分析色氨酸代谢中血清素、犬尿氨酸和吲哚通路相关的肠道微生物基因丰度和代谢物浓度。（B）微生物来源aldh的预测基因数。（C）编码aldh物种的相对丰度。（D）微生物来源amiE的预测基因数。（E）编码amiE物种的相对丰度。（F）百岁人群富集ASVs、百岁人群关键类群以及编码K00128或K014026物种之间重叠的Venn图。（G）梭状芽孢杆菌的相对丰度。
梭状芽胞杆菌通过细菌酶ALDH和AMIE产生IAA
为确定梭状芽胞杆菌是否以及如何产生IAA，本研究对梭状芽胞杆菌的全基因组测序结果进行功能注释分析。梭状芽胞杆菌C. scindens ATCC 35704（T）的组装基因组由一条3,658,040 bp的环状染色体构成，GC含量为46.2%（图 4A）。在正向和反向链上共识别到12个rRNA和57个tRNA基因，以及清晰的GC skew模式和广泛分布的功能基因（CDSs）。同时，氨基酸、碳水化合物和脂质代谢，以及次级代谢物生物合成与转运等功能占优势，表明其在肠道微生态系统中具有代谢多样性。值得注意的是，梭状芽胞杆菌基因组中未发现毒力相关基因（相似性 > 97%），表明其可作为宿主安全候选菌株（图4A）。进一步基因组分析发现，梭状芽胞杆菌基因组中存在编码酰胺酶amidase（K01426 amiE，2225797–2227278 bp）和醛脱氢酶aldehyde dehydrogenase（K00128 aldh，2300384–2301004 bp）的基因（图4B），并通过特异性PCR扩增确认amiE和aldh编码序列存在于梭状芽胞杆菌菌株中（图4C），为其产生IAA的能力提供了基因组证据。后续体外实验进一步支持这一观点：梭状芽胞杆菌能够成功将前体物质IAM和IALD转化为IAA（图4D–F）。靶向定量分析表明，在梭状芽胞杆菌培养条件下，IAM和 IALD 浓度分别从490.55和12155.55 nmol/mL显著下降至436.65和4701.42nmol/mL，而IAA水平则从9470.30升高至25658.61 nmol/mL（图4F）。这些结果表明，百岁人群中的关键类群梭状芽胞杆菌可通过细菌酶ALDH和AMIE将底物转化并产生IAA。尤其是梭状芽胞杆菌来源ALDH介导的IALD转化，可能是IAA生物合成的主要途径。
图4. 梭状芽孢杆菌的基因组和功能表征以及IAA体外产生验证
（A）梭状芽胞杆菌C. scindens ATCC 35704（T）环状基因组图。图中包括GC skew、GC ratio、GC含量、rRNA/tRNA、CDSs和毒力因子等），并突出显示酰胺酶amidase（K01426: amiE）和醛脱氢酶aldehyde dehydrogenase（K00128: aldh）编码基因。（B）梭状芽胞杆菌基因组中amiE和aldh的位置信息。（C）amiE和aldh的PCR产物电泳图。（D）梭状芽胞杆菌72小时生长曲线。（E）验证IAA产生的实验设计示意图。（F）梭状芽胞杆菌孵育48小时后IAM、IALD和IAA的绝对浓度。
梭状芽胞杆菌缓解肠道衰老并增强微生物网络
为评估梭状芽胞杆菌定植是否能够改善肠道衰老，本研究在19月龄老年小鼠适应1个月后，每两天一次经口服给予活体梭状芽胞杆菌，持续2个月（图5A）。结肠组织Alcian blue-periodic acid-Schiff（AB-PAS）染色分析表明，补充活体C. scindens显著恢复了结肠结构，表现为每个隐窝杯状细胞数量明显上调，而该指标在老年小鼠中显著降低（图5B）。P16和γH2AX（细胞衰老和DNA损伤的经典标志物）免疫荧光染色表明，补充梭状芽胞杆菌显著减轻老年小鼠结肠组织中的细胞衰老和DNA损伤（图5B）。同时，RT-qPCR分析表明，补充梭状芽胞杆菌显著下调典型细胞衰老标志物（p16和p21）的mRNA水平，并恢复关键肠屏障相关基因（Zo-1、Occludin、E-cadherin和Claudin-10/Cldn10）的表达（图5C）。此外，补充C. scindens显著降低老年小鼠结肠组织中Tnf-α、Il-1β和Il-6等促炎细胞因子水平（图5C）。
值得注意的是，补充梭状芽胞杆菌显著增强微生物网络连通性，表现为边数从417增加至1305（图5D）；这一结果得到平均度、路径长度和网络稳定性显著增加以及脆弱性降低的支持（图5E）。进一步分析表明，补充梭状芽胞杆菌显著增加老年小鼠肠道菌群中关键类群数量，从29个增加至39个，并使梭状芽胞杆菌成为关键类群（图5F，表S3）。NMDS分析表明，梭状芽胞杆菌处理前后存在轻微分离，表明菌群组成发生中等程度变化（Stress = 0.104）（图5G）；火山图分析进一步表明仅15个物种富集、17个物种减少，占总物种的7.37%（图5H）。此外，梭状芽胞杆菌成功定植于肠道，并显著提高老年小鼠结肠和粪便中的IAA水平（图5I）。这些结果表明梭状芽胞杆菌能够缓解肠道衰老并增强肠道稳态。
图5. 补充C. scindens缓解肠道衰老
（A）老年小鼠补充梭状芽胞杆菌的实验设计。（B）AB-PAS染色及P16、γH2AX免疫荧光定量分析。（C）结肠组织中p16、p21、Tnf-α、Il-1β、Il-6、Ptprh、Zo-1、Occludin、E-cadherin和Cldn10的相对mRNA表达。（D）补充梭状芽胞杆菌对老年小鼠肠道细菌共现网络的影响。（E）补充梭状芽胞杆菌后共现网络拓扑属性变化。（F）补充梭状芽胞杆菌后关键物种数量变化。（G）基于Bray-Curtis距离的肠道微生物组差异分析。（H）补充梭状芽胞杆菌前后差异物种。（I）梭状芽胞杆菌相对丰度以及结肠组织和粪便样本中IAA浓度。
梭状芽胞杆菌来源IAA通过AHR信号缓解肠道衰老
鉴于产生IAA的梭状芽胞杆菌能够缓解肠道衰老，本研究进一步评估IAA是否以及如何发挥抗肠道衰退作用。在19月龄老年小鼠适应1个月后，隔日灌胃给予IAA（50 mg/kg体重），实验持续2个月（图 6A）。类似于补充梭状芽胞杆菌，补充IAA显著改善老年小鼠肠道病理生理状态和组织学结构。AB-PAS染色分析发现，IAA补充通过增加杯状细胞数量恢复了黏膜屏障完整性，而该指标在老年小鼠中显著降低（图6B）。CLDN10和γH2AX 免疫荧光表明，IAA处理显著减少DNA损伤并恢复老年小鼠肠屏障（图6B）。同时，补充IAA可显著下调细胞衰老标志物（p16和p21）的mRNA水平，并恢复Zo-1、E-cadherin和Cldn10等关键肠屏障相关基因的表达（图6C）。由于IAA被认为是 AHR 的内源性配体，本研究随后使用肠上皮细胞特异性Ahr敲除（AhrΔIEC）小鼠结合IAA补充来验证 AHR介导机制（图 6D）。结果表明，在老年AhrΔIEC小鼠中，补充IAA未显著改善肠道衰老表型，如肠道形态和杯状细胞数量未明显恢复（图6E）。值得注意的是，IAA处理的老年AhrΔIEC小鼠与老年AhrΔIEC小鼠均存在类似的肠上皮DNA损伤，包括γH2AX免疫荧光面积百分比、细胞衰老标志物（p16和p21）以及肠屏障功能相关基因（Zo-1、Occludin、E-cadherin、Cldn10和Mucin2）的mRNA 水平均无显著变化（图6E、F）。同时，转录组测序（RNA-seq）（图6G）结合RT-qPCR分析（图 6H）表明，补充IAA显著恢复老年小鼠结肠中肠屏障相关基因，尤其是Tjp1和Cldn10的mRNA水平，而这些基因在老年小鼠和老年AhrΔIEC小鼠结肠中显著降低。
图6. IAA通过AHR信号促进CLDN10表达缓解肠道衰老
（A）老年小鼠IAA补充的实验设计。（B）结肠组织中p16、p21、Ptprh、Zo-1、Occludin、E-cadherin、Cldn10和Mucin2的相对mRNA表达。（C）AB-PAS染色、γH2AX和CLDN10免疫染色代表图及定量。（D）肠道Ahr敲除老年小鼠IAA补充实验设计。（E、F）同（B、C）对于肠道Ahr敲除老年小鼠。（G）转录组分析揭示补充IAA对肠道Ahr敲除老年小鼠结肠中肠屏障相关基因表达的影响。（H）补充IAA对老年小鼠结肠屏障相关基因mRNA水平的影响。
为进一步研究IAA缓解肠道衰老的潜在机制，本研究采用Caco-2细胞建立了Ahr敲降（shAhr）的细胞衰老模型：用doxorubicin（DOXO，250 nM）和IAA（50 μM）共处理7天（图 7A）。CLDN10和γH2AX免疫荧光染色表明，DOXO 诱导的对照组（shCtrl）Caco-2衰老细胞表现出明显DNA损伤和肠屏障破坏，而IAA处理后两者均显著恢复（图7B）。随后，IAA处理显著降低衰老细胞的γH2AX阳性面积，并增加CLDN10表达水平（图7B）。同时，IAA处理明显恢复衰老标志物（p16和p21）以及肠屏障相关基因（Zo-1、Occludin、E-cadherin和Cldn10）的mRNA表达水平（图7C）。然而，在shAhr的DOXO诱导衰老细胞中，IAA补充未能恢复DNA损伤和相关细胞衰老表型（图7B、C）。这些体内外的结果表明，IAA对老年小鼠和衰老细胞的肠屏障功能障碍及DNA损伤等衰老表型的缓解作用，依赖于肠道AHR。
IAA激活AHR缓解CLDN10相关肠屏障功能障碍
JASPAR数据库预测表明，Cldn10启动子-10至-4 bp区域存在一个特定的AHR反应元件（XRE），可作为AHR蛋白核心基序CGCTTG的结合位点。随后，进一步采用分子动力学模拟预测AHR与Cldn10启动子DNA序列之间的潜在相互作用。结果表明，AHR复合物与NPAS3形成bHLH-PAS异二聚体，并通过其碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）和PAS-A结构域结合Cldn10启动子的目标DNA序列。模型中结合位点定位于保守XRE基序（5′–GCGAAC–3′），这是典型AHR反应元件。结构分析进一步发现，bHLH结构域的Ser36和Lys66残基可能与Cldn10启动子目标DNA序列（CGCTTG/GCGAAC）发生碱基特异性相互作用，提示结合位点处存在直接碱基识别。
基于此，为验证AHR与Cldn10启动子的结合，本研究构建了包含Cldn10启动子-10至-4 bp区域、位于荧光素酶上游的pGL4-Basic Cldn10-promoter-luc质粒，并转染HEK293T细胞。在含或不含AHR敲降（shAhr）的HEK293T细胞中转染Cldn10荧光素酶报告载体后，报告基因实验表明IAA处理显著增强Cldn10报告基因的荧光素酶活性；而在XRE突变和Ahr敲降的HEK293T细胞中，IAA给药未引起显著变化。上述实验结果结合理论模拟提供了明确证据，表明IAA激活AHR可通过结合C启动子缓解衰老相关肠屏障功能障碍。
图7. IAA通过肠道AHR-CLDN10信号缓解细胞衰老
（A）IAA处理衰老Ahr敲降Caco-2细胞的实验示意图。（B）结肠组织中p16、p21、Ptprh、Zo-1、Occludin、E-cadherin、Cldn10和Mucin2的相对mRNA表达。（C）γH2AX和CLDN10免疫染色及其定量分析。（D）Cldn10启动子区域及其与AHR转录激活的关系示意图。（E）AHR与Cldn10启动子结合的分子模拟。Ser36和Lys66关键残基被突出显示。（F）AHR调控Cldn10启动子的相对荧光素酶活性。
讨 论
肠道菌群是病理生理过程、免疫系统和宿主代谢的重要调节因子，并在衰老过程中发生深刻变化。百岁人群具有独特的肠道微生物组模式，包括微生物群落均匀度增加、有益共生菌（如Bacteroidetes）富集以及潜在致病菌减少，这些特征与年轻个体相似，可能有助于长寿。然而，在复杂微生态中，微生物相互作用网络研究仍相对不足；在此类网络中，关键类群不论其丰度高低，均可主导微生物群落组成和功能的转变。本研究通过共现微生物网络分析，分析衰老相关肠道微生物组和代谢组特征，尤其是百岁人群中的微生物关键类群和代谢标志。其中，百岁人群具有以梭菌属成员为主导的独特关键类群，其中C. scindens通过色氨酸代谢产生IAA，可能有助于长寿并降低年龄相关疾病的易感性。
肠道微生物通过共生、竞争和交叉喂养（代谢传递）共同塑造微生物生态群落。然而，构成微生物网络的微生物-微生物相互作用作为肠道稳态的关键因素之一，长期缺乏深入探索。本研究发现老年组肠道微生物特征表现为Faecalibacterium、Bifidobacterium（如B. adolescentis和B. longum）以及Ruminococcaceae家族成员等有益关键类群显著减少，同时Pseudomonas、Klebsiella和Escherichia–Shigella等机会致病菌富集。这些机会致病类群与老年人全身性炎症易感性增加相关，表明年龄相关微生物组转变可能促进衰老以及炎症和衰弱等年龄相关状态。百岁人群显著富集Bifidobacterium、Anaerotruncus colihominis、Ruminococcaceae UBA1819、Eggerthella和Epulopiscium等ASVs，这与既往中国和日本队列中基于丰度的横断面及纵向研究结果一致。与本研究的发现不同的是，一项近期研究报道肠道微生物组中丰富的Bacteroidetes是百岁人群潜在有益菌和标志。本研究中，尽管Bacteroidetes常被报道为百岁人群菌群的丰度标志，但本研究的网络分析并未将其识别为百岁人群关键类群。此外，梭菌属细菌（C. clostridioforme 和C. innocuum）曾被报道与老年人衰弱严重程度升高相关。相反，本研究中共现网络分析强调了另一组梭菌类群，它们在百岁人群中具有较高degree和closeness centrality以及较低betweenness centrality。尽管C. scindens并非百岁人群中丰度差异最大的标志物（0.102%），但其已知可促进免疫调节并维持代谢稳态。值得注意的是，补充梭状芽胞杆菌显著增强老年小鼠微生物网络连通性或稳定性，并恢复肠道稳态。这一对比突出了一个新的见解：Bacteroidetes可能在百岁人群中丰度占优，但并不必然占据微生物相互作用网络中最具影响力的功能生态位。同时，梭状芽胞杆菌作为关键类群，是微生物-宿主相互作用中的重要调节因子，可促进IAA产生，二者均可能参与百岁人群长寿。
体内外实验揭示了一个新的机制：梭状芽胞杆菌通过细菌酶AMIE和ALDH产生IAA，可能缓解老年小鼠肠屏障功能障碍和肠道衰老。类似地，既往研究表明，梭状芽胞杆菌能够在体外和小鼠体内抑制革兰阳性病原体C. difficile的生长和感染，并通过促进百岁人群中iso-LCA的产生维持肠道稳态。值得注意的是，肠道菌群中的其他成员（包括Lactobacillus）也能产生IAA，并通过修复DNA维持基因组稳定性来缓解肠道衰老，进一步提示微生物-宿主相互作用的复杂性。在机制上，梭状芽胞杆菌来源的IAA通过AHR介导肠道CLDN10，显著恢复肠道屏障功能下降，而CLDN10是哺乳动物中典型的功能性紧密连接蛋白。AHR是一种可被多种微生物来源色氨酸代谢物（包括多种吲哚衍生物）激活的多配体受体。百岁人群中多种吲哚衍生物水平显著增加，推测其他富集的吲哚类物质也可能以协同方式参与肠屏障功能的AHR依赖效应。本研究将IAA鉴定为最显著富集的吲哚衍生物，其作为AHR的强效配体，可通过直接靶向Cldn10启动子区域恢复上皮屏障损伤。尽管已有研究表明IAA及其衍生物5-羟基吲哚-3-乙酸（5HIAA）可通过AHR信号上调Claudin和Occludin基因表达，以抵抗肠道炎症，但AHR与这些基因相互作用的机制仍不清楚。本研究提供了有力证据，实验证明IAA通过促进AHR与Cldn10启动子区域结合，直接调控Cldn10表达。在结构层面，结合IAA后，AHR的bHLH和PAS-A结构域与Cldn10启动子DNA序列形成稳定复合物，从而增强Cldn10基因转录活性。
这些发现强调了关键类群梭状芽胞杆菌的双重作用：它不仅作为微生态稳定器，通过微生物-微生物相互作用维持微生物稳定性；同时也是功能介质，通过微生物-宿主相互作用直接促进宿主稳态。尽管本研究识别了梭状芽胞杆菌关键类群和代谢特征IAA在百岁人群肠道稳态中的作用，但其他微生物关键类群及其代谢物，如短链脂肪酸、胆汁酸和吲哚衍生物，也可能通过微生物群-宿主串扰调控微生物群落和宿主稳态，仍需进一步研究。此外，相关性网络主要作为产生假设的工具，并不能最终证明直接生态相互作用。横断面人群数据识别的是相关性，而非人类长寿的直接因果关系。由于回顾性队列性质，所有潜在混杂因素的完整元数据并不完全可用，无法进行正式敏感性或分层分析。因此，未来有必要扩展至具备重复验证的纵向人群，并结合因果干预方法和深度学习框架，以更好地识别关键类群。
结 论
本研究采用共现微生物网络，在百岁人群中识别出微生物关键类群梭状芽胞杆菌及其代谢物IAA这一代谢特征。结果表明，梭状芽胞杆菌通过自身酶AMIE和ALDH调控IAA合成。本研究揭示了梭状芽胞杆菌和IAA在通过微生物-微生物和微生物-宿主相互作用促进肠道微生态稳定和宿主稳态方面发挥关键作用。这些发现为靶向关键类群和微生物-宿主相互作用以缓解衰老及年龄相关疾病提供了机制基础。
方 法
伦理声明与人群队列研究
研究方案经AIage Life Science Corporation伦理委员会（批准号：AS-LL-ZD-001）和广西医科大学第一附属医院伦理委员会（批准号：2020-KT-050）审查批准。所有涉及人类参与者的程序均遵循《赫尔辛基宣言》。所有参与者在采集粪便样本前均签署书面知情同意。健康个体粪便样本被分为三组：年轻组（20–44岁，n = 46）、老年组（66–89岁，n = 39）和百岁人群组（100–112岁，n = 113）。所有参与者采样前需禁食12小时，随后对粪便样本进行微生物组和代谢组分析。
动物实验
所有动物实验经中国科学院精密测量科学与技术创新研究院动物伦理委员会批准（APM No: APM24005A，中国）。雄性C57BL/6J小鼠，包括年轻小鼠（2月龄）、老年小鼠（19月龄）以及基因编辑品系（Ahrflox/flox和肠道特异性Ahr敲除AhrΔIEC），购自有资质供应商（江苏悟空生物技术和赛业生物技术），并在SPF条件下饲养。所有小鼠在12 h:12 h明暗周期、22 ± 2 °C、55% ± 10%相对湿度条件下，自由摄取灭菌饲料和高压灭菌水。实验中所有小鼠按年龄队列共同饲养于标准笼具中，每笼最多两只，以避免笼位效应。整个研究期间监测体况、摄食量和一般健康状况。
补充梭状芽胞杆菌实验中，适应1个月后建立三组：年轻小鼠（Young，n = 6）、老年小鼠（Aged，n = 6）以及接受活体梭状芽胞杆菌的老年小鼠（Aged + C.s，n = 6）。活体梭状芽胞杆菌配制为1 × 10⁹ CFU/mL，每只小鼠每次灌胃200 µL，隔日一次，持续2个月；年轻和老年对照组给予等体积PBS。IAA灌胃实验中，19 月龄小鼠随机分为老年组（Aged，n = 6）和IAA补充老年组（Aged + IAA，n = 6），另设年轻组（Young，n = 6）。适应1个月后，Aged + IAA组灌胃给予溶于玉米油的IAA（50 mg/kg体重，200 µL/次），隔日一次，持续2个月；对照组给予等体积玉米油。为验证IAA的AHR依赖效应，19 月龄 Ahrflox/flox小鼠和肠道特异性Ahr敲除小鼠（AhrΔIEC，n = 6）被随机分为Ahrflox/flox+ vehicle、Ahrflox/flox + IAA、AhrΔIEC + vehicle和AhrΔIEC + IAA四组。灌胃结束后（第3个月），小鼠禁食过夜并处死，采集肠道组织和粪便样本，于-80 °C保存备用。
细菌培养与基因组分析
梭状芽胞杆菌纯菌株（ATCC 35704）购自美国典型培养物保藏中心（ATCC），最初来源于人肠道菌群。该菌在添加haemin（5 µg/mL）和维生素K₁的PYG培养基（Medium 104）中，于严格厌氧条件下37 °C培养；厌氧条件由COY B型厌氧工作站提供，气体组成为5% H₂、10% CO₂和85% N₂，并使用厌氧气体补充装置将氢气维持在3.3%。梭状芽胞杆菌基因组使用EzBioCloud标准原核流程注释。毒力因子通过VFDB进行BLASTP筛查（identity ≥ 97%，coverage ≥ 80%）。计算染色体GC含量和GC skew。基于EzBioCloud注释结果绘制环状基因组图，整合正反向CDS、rRNA/tRNA位点、KEGG/COG功能分类、毒力相关基因以及GC含量/skew等信息。基因组代谢基因重点突出显示amiE（K01426）和aldh（K00128）。利用特异引物分别PCR扩增梭状芽胞杆菌的amiE和aldh基因，并通过1%琼脂糖凝胶电泳验证产物大小。
Caco-2细胞培养与IAA处理
Caco-2（RRID: CVCL_0025；CCTCC #GDC0153）和HEK293T（RRID: CVCL_0063；CCTCC#GDC0187）细胞系于2021年购自中国典型培养物保藏中心（CCTCC，武汉大学）。两种细胞系均定期检测支原体且结果为阴性。HEK293T细胞使用含10%胎牛血清和1%青链霉素的DMEM培养基培养；Caco-2细胞使用含20%胎牛血清和1%青链霉素的MEM培养基，在37 °C、5% CO₂湿润培养箱中培养。
Ahr敲降通过shRNA慢病毒载体（shAhr，Integrated Biotech Solutions Co., Ltd.）完成，非靶向shRNA慢病毒载体作为对照（shCtrl）。靶序列为：shCtrl，CCTAAGGTTAAGTCGCCCTCG；shAhr，GCTACCACATCCACTCTAAGC。细胞在含polybrene（8 μg/mL）的完全培养基中转导，感染后48小时使用嘌呤霉素筛选稳定转导细胞，并通过免疫印迹验证敲低效率和特异性。为在shCtrl和shAhr细胞中建立衰老群体，使用doxorubicin（DOXO，250 nM）诱导7天；在指定条件下加入IAA（200 μM）并在下游实验前孵育48小时。对照细胞通过在0.2%FBS中培养3天获得。
双荧光素酶报告实验
以基因组DNA为模板扩增人源Cldn10基因启动子区（相对于TSS的-1000 至-1 bp），并克隆至pGL4.10（Promega）萤火虫荧光素酶上游，构建pGL4.10-Cldn10-Luc。AHR/XRE位点通过定点突变进行破坏（QuikChange Lightning, Agilent）。HEK293T 细胞接种于24孔板，约70%汇合时使用Lipofectamine 3000转染400 ng报告质粒和 40 ng pRL-TK Renilla对照；必要时共转染Ahr靶向或对照shRNA质粒。转染24小时后，细胞接受vehicle或IAA（200 μM）处理24小时。按照Dual-Luciferase Reporter Assay System使用说明测定萤火虫和Renilla活性，并以Renilla校正萤火虫信号，结果以相对荧光素酶单位表示。
DNA提取与16S rRNA测序
临床收集的人粪便或小鼠盲肠内容物样本使用Stool Genomic DNA Kit提取总基因组DNA。DNA完整性通过1%琼脂糖凝胶电泳评估，纯度使用 NanoPhotometer测定，浓度通过Qubit dsDNA Assay Kit定量。使用341F/805R引物扩增16S rRNA基因V3–V4区域。PCR产物纯化后进行第二轮PCR加入index序列，并在Illumina MiSeq平台进行双端300 bp测序。扩增子序列分析按照EasyAmplicon2流程进行，过滤后将clean raw data合并为细菌标签，并以100%序列相似性聚类为ASV。基于RDP数据库使用RDP classifier进行分类注释，ASV功能潜力通过PICRUSt2预测。C. scindens灌胃后的小鼠盲肠内容物则采用PacBio Sequel II平台进行全长16S rRNA基因测序，并通过EasyAmplicon2处理、100%序列一致性聚类和RDP分类注释。
微生物组数据分析
所有细菌群落分析在R v4.4.2中完成，图形使用ggplot2包可视化。ASV丰富度、Shannon指数和NMDS指标使用vegan包计算，基于Bray-Curtis距离的 ANOSIM用于检验组间差异。组间差异ASV使用DESeq2分析，筛选标准为FoldChange > 0且BH校正p < 0.05。特征ASV分为年龄相关ASV以及年轻、老年和百岁人群队列中特异富集或减少的ASV。在共现微生物网络中，ASV两两相互作用使用WGCNA计算；当Pearson相关系数 > 0.75且BH校正p < 0.01时认为是强相互作用。邻接矩阵使用igraph生成共现网络，并计算节点、边、平均度、聚类系数、平均路径长度和模块度等拓扑特征。网络稳定性通过随机移除50%分类单元后剩余分类单元比例计算鲁棒性指数。关键类群根据高degree、高closeness centrality和低betweenness centrality定义；人群队列阈值为degree > 9、closeness centrality > 0.235、betweenness centrality < 0.10；C. scindens补充实验阈值为degree > 10、closeness centrality > 0.15、betweenness centrality < 0.15。
非靶向与靶向代谢组学
人群粪便样本以冰冷甲醇/乙腈/水（2:2:1，v/v/v）匀浆提取，含0.1%甲酸和同位素标记内标，珠磨、蛋白沉淀、离心、合并、真空干燥并以50%乙腈/水复溶。使用Thermo Fisher Vanquish Horizon UHPLC与Q Exactive HF质谱联用的高分辨LC-MS，在正、负离子模式下采集信号。代谢物根据HMDB和KEGG中的生物合成通路注释为宿主来源、微生物来源或宿主-微生物共代谢，并通过文献手动验证。色氨酸及其下游代谢物在粪便和肠组织中进行靶向定量，采用Agilent 1290 UHPLC与Agilent 6460三重四极杆质谱，在多反应监测模式下运行；代谢物通过保留时间和特征离子对与标准品匹配确认，并以内标归一化结合基质匹配校准曲线定量。
代谢组数据分析
原始LC-MS数据使用ProteoWizard转换为mzXML格式，并在XCMS中进行峰检测、保留时间校正和对齐。代谢物注释基于精确质量和MS/MS谱与HMDB、MassBank、LIPID MAPS、mzCloud和KEGG数据库匹配。数据缩放后建立PLS-DA模型，并通过置换检验评估模型稳健性和潜在过拟合。差异代谢物依据PLS-DA的VIP、FoldChange和BH校正p值综合筛选。随后，将代谢物分为宿主来源、宿主-微生物共代谢、微生物来源和其他/未确定类别，并按特征ASV的方法进一步筛选和归类。
RT-qPCR和RNA-seq
采用TRIzol从冷冻结肠组织或培养细胞中提取总RNA，并以2 µg RNA合成cDNA。qPCR采用特异性引物，结果经内参基因Gapdh归一化后以2-ΔΔCt方法计算。在RNA-seq分析中，结肠组织总RNA经质量检测后富集mRNA、构建cDNA文库并在NovaSeq平台测序，clean reads使用HISAT2比对至Mus musculus GRCm38参考基因组，并分析肠屏障相关基因表达。
组织病理和免疫荧光
结肠组织经4%多聚甲醛固定、石蜡包埋和4 μm切片，采用AB-PAS染色评估杯状细胞分布，并使用 ImageJ 定量。免疫荧光染色包括γH2AX、P16INK4a 和CLDN10等抗体，图像在相同曝光条件下采集，并经ImageJ进行背景扣除和荧光强度定量。
数据统计分析
统计分析使用GraphPad Prism 8.0和 R v4.4.2。数据以均值 ± 标准差表示，正态性采用Shapiro–Wilk检验；两组比较根据分布使用非配对双尾Student t检验或Mann-Whitney U检验；多组比较采用Kruskal-Wallis检验及Dunn多重比较，p < 0.05认为具有统计学意义。
代码和数据可用性：
由于伦理和法律限制，人类肠道微生物组和代谢组原始测序数据不能公开发布。人群队列数据信息见表S6。本研究产生的其他相关数据可在合理请求并经伦理和法律批准后向通信作者获取。原始微生物群数据和小鼠肠道RNA测序数据已分别存入NCBI GenBank，BioProject登录号为PRJNA1456507和PRJNA1344669。数据和脚本保存于GitHub：WeichuanLin6688/Microbial-keystone-taxa-contribute-to-intestinal-homeostasis。补充材料（文本、图、表、中文翻译版本或视频）也可从线上（http://www.imeta.science/）获取。
引文格式：
Weichuan Lin, Cui Zhang, Hehua Lei, Zheng Cao, Xin Gao, Wenkai Yu, Xinzhi Li, et al. 2026. “Microbial keystone taxa and metabolic signatures in centenarians regulate intestinal homeostasis during aging.” iMeta 5: e70133. https://doi.org/10.1002/imt2.70134.
https://doi.org/10.1002/imt2.70134.
林维钏（第一作者）
● 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院博士后。
● 研究方向为宿主与微生物互作，近5年，以第一作者在iMeta、iMetaOmics、Environmental Pollution、Food Research International等期刊发表SCI论文7篇。
张璀（第一作者）
● 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院在读博士研究生。
● 研究方向为代谢性疾病的机制研究与干预策略。致力于系统探究色氨酸代谢、胆汁酸代谢、肠道微生物与宿主代谢健康之间的复杂相互作用。以第一作者（含共同）iMeta、Biomedicine & Pharmacotherapy、Advanced Science、mSystems等期刊发表SCI论文5篇。
雷和花（第一作者）
● 中国科学院精密测量科学与技术创新研究院副研究员，硕士生导师。
● 研究方向为慢性肠肝疾病发生发展的分子机制及其干预策略，在iMeta、Nature Communications、Advanced Science等期刊上发表论文30余篇。
罗卫飞（通讯作者）
● 爱生生命董事长兼首席技术官、中国抗衰老促进会长寿工程分会副会长、广西科学院研究员、广西长寿科技重点实验室主任。
● 研究方向为长寿机制与肠道微生态的交叉领域。罗卫飞博士在iMeta、Cell、 Nature、Nature Aging、Neuron, Genes and Development等国际顶刊发表多篇学术论文，其带领的爱生生命科研团队专注于长寿科技研究，以肠道微生态为切入点，展开提高人类健康年限和预期寿命的产品研发及解决方案。
谢登辉（通讯作者）
● 南方医科大学第三附属医院，主任医师，博士生导师。
● 研究方向为骨科和运动医学的基础与临床研究，注重材料创新、机制创新及临床转化医学。在iMeta、Advanced Functional Materials、Advanced Science、Biofabrication、J Tissue Eng、PNAS、Osteoporosis International等领域内Top期刊发表第一（通讯）作者SCI论文10余篇。主持或参与多中心临床研究项目和专家共识（指南）多项，获得国内及欧美同行的积极认可。广东省自然科学“杰出青年基金”获得者。在骨代谢机制、新型骨生物材料研发以及骨科临床研究方面造诣较深，目前已主持国家自然科学基金3项，广东省自然科学杰出青年基金1项，获得2018中华医学会骨科分会COA青年基础研究奖。
张利民（通讯作者，Lead Contact）
● 中科院精密测量院生物医学代谢组学研究组组长，独立PI，博士生导师。
● 研究方向为代谢性疾病的多组学研究及其干预策略。近5年以第一或通讯作者在iMeta、Nature Communications、Advanced Science、Analytical Chemistry、Environmental Health Perspectives、Environmental Science & Technology和Biomaterials等高水平学术刊物上发表30余篇SCI论文，撰写专著2章节，制定国家标准1项（GB/T 34059-2017）；主持国家重点研发计划重点专项和国家自然科学基金共4项，参与承担国家重点研发计划（973）、中科院先导和湖北省科技重大专项等科研项目6项；国家新药创制重大专项、国家自然科学基金委以及多个省级项目的评审专家，教育部硕/博士研究生论文评审专家。
陈刚（通讯作者）
● 湖北中医药大学党委副书记、校长，教授，博士生导师。
● 研究方向为老年病学。近3年以通讯作者在iMeta、Advanced Science等发表多篇SCI论文。为教育部新世纪优秀人才获得者、国家高水平中医药重点学科中医老年病学科带头人、中国老年学和老年医学学会老年慢病管理分会副主委、湖北省新世纪高层次人才工程第一层次人选、湖北省新冠肺炎中医药防治专家组组长、湖北省重点产业创新团队带头人、湖北省医学领军人才及名医工作室负责人、湖北省第九届青年科技奖获得者、第四批全国老中医药专家学术经验继承人。历任国家自然科学基金委终审专家、国家科技部中药现代化重大专项终审专家。主持国家科技重大专项1项、主持国家自然科学基金4项，主持教育部新世纪优秀人才支持计划1项，主持中央引导地方科技发展专项1项，主持及参与其它国家及省部级项目30余项。主持制定教育部全国高职院校中医养生专业教学标准1项，2019年7月已由教育部正式颁布实施。主编的《中医基础理论》入选国家十三五规划教材。主要从事中医药养生与健康服务的理论、临床、实验研究以及中医药相关标准研究。
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