胰腺癌具有侵袭性强、治疗难度大等特点，患者的五年生存率不足10%，因此也常被称为“癌王”。标准化疗虽能延缓部分患者的病情进展，但总体效果依然非常有限。
为什么胰腺癌如此难治？一个关键原因在于其肿瘤微环境极其复杂。胰腺肿瘤周围常包裹着一层由成纤维细胞构成的致密结缔组织。这些活化的成纤维细胞像一道物理屏障，不仅阻碍药物进入肿瘤内部，还营造出一个抑制免疫细胞攻击肿瘤的条件。
近日，一项发表在《自然-癌症》的研究为破解这一难题提供了新思路。研究人员测试了一种名为帕立骨化醇的药物对胰腺癌的治疗作用。该药物是维生素D的类似物，已经获FDA批准用于治疗慢性肾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进。研究发现，将帕立骨化醇与标准化疗联合使用，能够安全地重塑胰腺癌的肿瘤微环境，为后续其他治疗铺平道路。
维生素D受体是一类重要的核受体分子。当它被特定激素、维生素或脂质激活时，能够调控基因的表达，从而改变细胞行为。
在此前的研究中，研究团队已经发现，维生素D受体在肝脏和胰腺的特定成纤维细胞中高度表达，对维持组织健康至关重要。他们利用帕立骨化醇这种不易被体内降解的维生素D类似物，成功在小鼠模型中阻断了肝纤维化和胰腺炎的发生。
值得关注的是，在胰腺癌模型中，激活维生素D受体还能逆转肿瘤相关成纤维细胞的活化状态，使原本致密的肿瘤组织变得疏松，从而让化疗药物更容易发挥作用。
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基于上述发现，研究团队开展了一项随机、安慰剂对照的临床试验，重点评估在标准化疗基础上加用帕立骨化醇的安全性。研究共纳入36名既往未接受过治疗的转移性胰腺癌患者，他们被随机分为三组，包括化疗加安慰剂，化疗加静脉注射帕立骨化醇，以及化疗加口服帕立骨化醇。
结果显示，帕立骨化醇联合化疗总体安全性良好。尽管口服组中有5名患者出现了高钙血症，但通过标准剂量调整可以得到有效控制。
研究的另一个目标是观察帕立骨化醇是否在患者体内改变了肿瘤微环境。为此，研究团队在治疗前及治疗4~6周后分别采集了患者的肿瘤活检样本，并进行了多方面分析。
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结果显示，与治疗前相比，接受帕立骨化醇联合化疗的患者，其肿瘤内活化状态的成纤维细胞比例显著下降，而T细胞，尤其是CD8+杀伤性T细胞的浸润密度增加，且这些免疫细胞更趋向于与肿瘤细胞近距离接触。这表明帕立骨化醇能够重塑胰腺癌的微环境，让免疫细胞更易发动攻击。
虽然研究的主要目的并非评估疗效，但研究人员还是观察到了一些潜在信息。例如，研究观察期内，在帕立骨化醇组中有42%的患者达到了部分缓解，而安慰剂组这一比例仅为9%。治疗一年后，帕立骨化醇组有5名患者疾病未出现进展，而安慰剂组则为零。
研究人员指出，这项研究表明维生素D类似物或有望在胰腺癌治疗中发挥作用。同时，它也展示了一种抗癌的新方向，先用药物“拆除”肿瘤周围的保护组织，让后续的化疗和免疫治疗能够更有效地发挥作用。
参考资料：
[1] Perez, K.J., Dias Costa, A., Jordan, A. et al. Gemcitabine and nab-paclitaxel with or without the VDR agonist paricalcitol for metastatic pancreatic cancer: a randomized, multiarm, run-in phase trial. Nat Cancer (2026). https://doi.org/10.1038/s43018-026-01165-8
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