编者按

肝细胞癌（HCC）恶性程度高，不可切除患者预后差，免疫检查点抑制剂（ICIs）是其重要治疗手段，但耐药与严重免疫相关不良事件（irAEs）问题突出。患者停药后，二线靶向药物疗效有限，而ICIs再挑战方案的价值与安全性，临床尚无明确共识，争议较大。为解答这一临床关键问题，广西医科大学附属肿瘤医院钟鉴宏教授联合广西医科大学第一附属医院韦佳良副教授、贵港市人民医院刘绍平主任等团队一项发表于Liver Cancer的多中心回顾性大样本研究，系统探索该方案的疗效与安全性，为临床治疗决策提供重要参考，也为后续筛选获益人群、优化治疗策略提供了重要研究方向，值得临床关注与借鉴。

不可切除HCC的ICIs再挑战困局

HCC恶性程度高，多数患者确诊时已达中晚期，错失根治性治疗机会，整体预后差。ICIs为无法接受根治性治疗及局部治疗的不可切除HCC患者提供了标准治疗方案。然而，多数HCC患者会对ICIs产生耐药，其客观缓解率（ORR）仅为20%-30%，中位无进展生存期不足12个月；同时，近三分之一患者会出现严重irAEs。

当不可切除HCC患者出现肿瘤进展或严重irAEs时，临床通常会中断ICIs治疗。这类患者后续可选用瑞戈非尼、阿帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂进行二线治疗，但此类药物ORR普遍低于20%。此外，部分患者会选择重启ICIs治疗，即“ICIs再挑战”，但该方案能否改善患者预后，目前尚存争议。已有多项小型研究显示，少数患者可从ICIs再挑战中获益，但也可能引发严重irAEs。

为此，广西医科大学附属肿瘤医院钟鉴宏教授牵头开展了一项多中心、回顾性临床研究，旨在扩充不可切除HCC患者ICIs再挑战的疗效与安全性证据。该研究回顾性分析了2019年3月至2024年5月期间在中国12个医疗中心接受治疗的肝癌患者数据。患者患有不可切除HCC，最初接受ICI治疗后因耐药或严重irAEs而停药，之后又恢复了ICI治疗。根据RECIST 1.1标准，分别评估一线ICI（ICI-1）和二线ICI（ICI-2）治疗期间的无事件生存期（EFS）、ORR和疾病控制率（DCR），以及irAEs的发生率和严重程度。

主要研究结果

1 患者基线特征与治疗顺序

2019年3月至2024年5月，12家中心共2898例不可切除HCC患者接受ICIs治疗，经筛选最终纳入272例患者。患者中位年龄50岁，男性占比90.8%；Child-Pugh A级占86.0%，B级占14.0%；87.9%患者乙肝表面抗原阳性，35.3%患者合并大血管侵犯，64.0%患者为巴塞罗那临床肝癌C期。从ICI-1治疗启动至末次随访，患者中位随访时长为33.0个月。93.0%（253例）患者因影像学肿瘤进展中断ICI-1治疗，仅7.0%（19例）因严重irAEs停药（表1）。

表1.患者基线特征

（引自文献）

ICI-1与ICI-2治疗中位时长分别为3.5个月、2.9个月。ICI-1期间，67.6%患者采用ICIs联合酪氨酸激酶抑制剂方案，20.2%为单药，12.1%联合贝伐珠单抗；ICI-2期间，78.7%患者采用联合酪氨酸激酶抑制剂方案，18.8%为单药，2.6%联合贝伐珠单抗。ICI-1以PD-1抑制剂为主（98.5%），卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗使用占比最高；ICI-2仍以替雷利珠单抗（65.4%）、卡瑞利珠单抗（18.4%）、信迪利单抗（11.0%）为主，仅少数患者使用PD-L1抑制剂或双特异性抗体。数据截止时，10.7%患者接受三线ICIs治疗，0.7%接受四线治疗，无患者接受超过四线ICIs治疗（图1）。

图1. 不可切除HCC经ICI-1治疗后，ICI再挑战的治疗路径

（引自文献）

2 全队列患者疗效

从ICI-1治疗启动至末次随访，144例患者（52.9%）死亡。ICI-1治疗中位EFS为5.3个月（95%CI：4.7-5.9），ICI-2治疗降至4.4个月（95%CI：3.8-5.0）（图2）。ICI-1、ICI-2治疗的中位无进展生存期分别为5.0个月（95%CI：3.0-10.0）、4.1个月（95%CI：3.6-4.7）。从ICI-1、ICI-2治疗启动计算，中位OS分别为29.0个月（95%CI：24.9-33.0）、14.3个月（95%CI：11.7-16.9）。

图2. 方法学定义下，272例患者从ICI-1或ICI-2治疗启动后的OS（a）和EFS（b）分析

（引自文献）

无论依据RECIST 1.1标准（23.2% vs. 18.4%）还是mRECIST标准（32.7% vs. 23.9%），ICI-1治疗的ORR均高于ICI-2治疗。26例患者（9.6%）在两个治疗线中均显示客观缓解，10例患者（12.2%）在ICI-1治疗期间出现疾病进展，但在ICI-2治疗期间达到客观缓解。ICI-1治疗期间的DCR高于ICI-2治疗期间（69.9% vs. 48.2%）

3 亚组患者疗效

按不同亚组分层分析疗效，结果具有一致性。首先，分别评估接受局部治疗的肝内靶病灶、未接受局部治疗的肝外靶病灶疗效（评估肝内病灶时排除肝外病灶，评估肝外病灶时排除肝内病灶）。肝内病灶患者中，ICI-1、ICI-2治疗的中位EFS分别为7.0个月（95%CI：6.0-8.0）、6.0个月（95%CI：4.3-7.7）；依据RECIST 1.1标准，ORR分别为24.3%、19.1%，DCR分别为61.0%、49.6%。肝外病灶患者的疗效趋势相似，ICI-1、ICI-2治疗的中位EFS分别为7.0个月（95%CI：5.5-8.5）、5.0个月（95%CI：3.5-6.5），ORR分别为25.8%、19.4%，DCR分别为56.8%、45.9%。提示疗效结果不受肿瘤部位、局部治疗的影响。

其次，对比ICI原发耐药（ICI-1治疗期间疾病进展）82例、继发耐药（ICI-1治疗期间疾病控制，后续进展）171例患者。原发耐药患者ICI-1、ICI-2治疗的中位EFS显著短于继发耐药患者：ICI-1为3.0个月 vs 7.0个月，ICI-2为3.0个月 vs 5.0个月；在ICI-1（0 vs. 34.5%）和ICI-2（12.2 vs. 21.6%）期间的ORR更低，在ICI-1（0 vs. 87.7%）和ICI-2（35.4 vs. 55.0%）期间的DCR也更低。ICI-2治疗期间，继发耐药患者中位EFS显著优于原发耐药患者（风险比0.64，95%CI：0.48-0.85；P=0.002）。

此外，对比253例因肿瘤进展停药、19例因严重irAEs停药患者。肿瘤进展后接受再挑战的患者，ICI-2治疗中位EFS略长（4.1个月 vs 3.0个月）。

260例患者两线治疗均使用PD-1抑制剂，ICI-2治疗中位EFS为4.0个月（95%CI：3.3-4.7）；9例ICI-2治疗使用PD-L1/双特异性抗体的患者，中位EFS略长（5.0个月，95%CI：0.4-7.6）。

256例两线均用PD-1抑制剂、且更换厂商药物的患者，ICI-2中位EFS（4.0个月）短于ICI-1（5.3个月）；16例两线使用同一厂商PD-1抑制剂的患者，两线中位EFS均为4.0个月；9例ICI-1用PD-1抑制剂、ICI-2换用PD-L1/双特异性抗体的患者，ICI-2中位EFS为5.0个月。

51例ICI-2采用单药方案的患者，ORR低于221例联合靶向/贝伐珠单抗方案患者：ICI-1为16.4% vs 24.9%，ICI-2为11.8% vs 19.9%；单药组ICI-2中位EFS略短（4.0个月 vs 4.5个月）。值得注意的是，ICI联合酪氨酸激酶抑制剂方案的ORR、DCR，低于ICI联合贝伐珠单抗方案（两线治疗均如此）。

对比50例再挑战后达客观缓解、222例未缓解患者，缓解患者的ICI治疗时长显著更长，其余基线特征无差异。为区分ICI再挑战与靶向药物调整的影响，对比继续使用原靶向药物、更换靶向药物、ICI单药患者，结果显示三组OS、EFS无显著差异（图3）。

图3. 持续使用靶向药物、更换靶向药物或采用ICI单药患者的OS分析

（引自文献）

4 ICI-2治疗不良预后危险因素

单因素分析显示，ICI-2治疗启动时AFP≥400 ng/mL是较差EFS的唯一危险因素。多因素分析显示，ICI-2治疗启动时AFP≥400 ng/mL是较差OS的独立危险因素。

5 irAEs

ICI-1治疗期间，109例患者（40.1%）出现至少1项irAEs，25例（9.2%）为3-4级；ICI-2治疗期间，114例患者（41.9%）出现至少1项irAEs，23例（8.5%）为3-4级。19例因严重irAEs终止ICI-1治疗的患者，不良反应基本恢复后接受ICI-2治疗：4例（50%）复发2-3级皮肤毒性，需再次停药；1例复发3级血小板减少，需停药并输注血小板；其余无严重不良反应。

272例接受ICI-2治疗的患者中，18例（6.6%）因严重irAEs停药，包括10例皮肤毒性、6例血小板减少、2例免疫性肝炎。6例患者（2.2%）两线治疗均出现3-4级irAEs，其中5例（83.3%）两线均需停药。ICI-1、ICI-2治疗期间，分别有23例（8.5%）、19例（7.0%）患者需使用全身糖皮质激素，研究期间无因irAEs导致的死亡。除糖皮质激素外，甲状腺功能减退患者补充左甲状腺素钠，免疫性肝炎患者同步保肝治疗，血小板减少患者直接输注血小板。

结 论

HCC进展或发生严重irAEs后，ICI再挑战治疗可使部分不可切除HCC患者获益，且未增加额外安全风险。需注意，约7%患者会因严重irAEs终止ICI-1或ICI-2治疗。该方案的疗效与安全性、获益优势人群，仍需大型前瞻性临床试验验证。

原文链接：Chen JK, Wei JL, Yang ZD, et al. Immune checkpoint inhibitor rechallenge in unresectable hepatocellular carcinoma: a multicenter efficacy and safety study. Liver Cancer. Published online March 20, 2026:1-23. doi:10.1159/000551629

钟鉴宏 教授

广西医科大学附属肿瘤医院

教授、博士、博士生导师、博士后合作导师

中国抗癌协会腔镜与机器人分会委员

广西抗癌协会理事

Infect Agent Cancer副主编、J Transl Gastroenterol副主编

iLIVER青年副主编、Hepatoma Research青年副主编

J Clin Transl Hepatol、WJH、中国癌症防治杂志等期刊编委

第一/最后通信作者在Hepatology、Ann Surg、BJS、Liver Cancer、JHEP Reports 等期刊发表SCI论著、综述和述评百余篇；28项成果被列入30多个国内外肝癌和乙肝诊疗指南；Google学术引用近万次

入选“全球前2%顶尖科学家榜单（2025）”和“终身科学家影响力”排行榜

广西八桂青年学者、广西青年科技奖获得者