中国合成生物学家正用数学模型来量化细胞行为，为将来理性、可预测地设计人工细胞打下基础。
生物体内，基因、蛋白质和代谢通路相互交织，构成了一张极其复杂的网络。正因如此，对生物系统进行工程改造充满了不确定性，科学家常常不得不进行漫长又反复的试错。
如今，中国研究人员正借助“定量合成生物学”这一全新范式加速推进研究。该范式通过将数学模型与实验结果进行反复循环迭代，更准确地预测细胞行为，从而更好地实现对生命系统的理性设计。
对于大肠杆菌生长的定量研究，为揭示生命的普遍规律提供了重要启示，这些规律可用来指导对生命系统的理性设计。图片来源：中国科学院深圳先进技术研究院
“我们通过建立数学模型，并用实验进行验证，两者反复迭代，这样就逐步揭示出那些能够指导合成生物系统理性设计的定量规律。”中国科学院深圳先进技术研究院定量合成生物学全国重点实验室主任、研究员刘陈立这样解释。
为达成改造现有生命系统和设计全新生命系统的目标，该实验室正重点推进三大策略：一是解析生命本身的设计原理；二是用模块化组件一步步构建生物系统；三是借助人工智能来加快研发速度，优化研发流程。1
调控细胞大小
在合成生物学领域，“创造生命”不光是指从无到有地制造生命体，也包括将现有天然生物组分（如DNA或蛋白质）经工程化改造，构建出全新的生命功能，嵌入天然生命系统。
理性设计能力的不足，在很大程度上限制了该领域的发展。即使是一些单细胞的基础生理功能，人们目前也很难做到定量预测和精确控制。
刘陈立指出，细胞有一个非常关键的特征，那就是“生长、复制和分裂在时间和空间上是精密协同的”。
为此，研究团队试着在活细胞中观察这些过程，为人工合成细胞找设计思路。他们在不同营养条件下，系统观察了大肠杆菌（Escherichia coli）在不同生长速率下的生长周期的定量规律。2
过去，经典模型认为细胞长到某个固定大小才开始DNA复制，并由此把细胞大小和生长速率联系在一起。但他们研究发现，这些经典模型无法准确描述所观察到的细菌细胞生长周期行为。
团队发现，实际上，大肠杆菌的细胞大小，和“细胞生长速率乘以‘DNA复制-分裂’周期时长”之间，呈现出线性关系。
随后，他们构建了一个数学模型来描述这个定量关系。将该模型与基因工程改造相结合，研究人员就能在不改变生长速度的情况下，通过调节基因表达，精准地控制大肠杆菌在分裂前能长到多大。
刘陈立表示：“我们相信，这一理性设计框架为从头合成单细胞生命提供了基础。”
这个框架不只是加深了人们对生物学基本规律的理解，还能让研究者根据需要，去控制细胞的大小和对营养的需求。
生存空间
在后续的一项工作中，团队研究了细菌群落到新环境中“开疆拓土”的策略。过去，生物学家大多认为，跑得快的细菌抢占新空间更厉害。但该团队发现，迁移速度快未必总有优势。3
在一个实验中，他们把大肠杆菌菌落点在琼脂平板正中央，让它们向外扩张。然后反复从离圆心固定距离的位置取样，转到新平板，如此循环50次，得到了扩张速度各不相同的不同遗传谱系。
处在菌落外缘的细菌，逐渐演化出更快的扩张速度；越靠近圆心，细菌迁移得越慢。研究表明，在拥挤的中心区域，占据优势的是那些运动偏慢的菌株；而在边缘空间宽裕的地方，运动快的菌株占了上风。
基于这些发现，团队提出了一条新的生物学规律，并构建了一个数学方程，将栖息地大小、生长速率和迁移速度三者紧密联系起来。刘陈立解释到，有了这个方程，就能够精确地调控细菌群体的空间分布，这为设计微生物群落中有序的空间结构提供了重要的定量依据。
中国定量合成生物学全国重点实验室的研究人员正在量化细胞行为，来指导合成生命的设计（左）。实验室配备了先进的自动化与高通量平台（右）。图片来源：中国科学院深圳先进技术研究院
癌症杀手
团队还把定量合成生物学的研究范式，用到了复杂医学难题上，瞄准了癌症治疗里一个想了一百多年的方向：用细菌来攻击肿瘤。
这个想法虽然很早就有了，也据此开发出了不少菌株，但一直没太能用到临床。一大难题在于，要在激起有效抗癌免疫反应和防范细菌感染风险之间，找到一个平衡点。
在2025年的一项临床前研究中4，团队改造了一株伤寒沙门氏菌（Salmonella enterica），让它只能在患有结直肠癌、黑色素瘤和膀胱癌的小鼠肿瘤组织里活下来并增殖。到了健康组织里，这些菌很快就被清掉了。他们发现，把这些改造过的菌注射进小鼠体内后，肿瘤确实缩小了。
为了弄明白细菌为什么能在肿瘤里活下来并起效，团队对大批免疫分子做了检测，结果发现，一种叫白细胞介素-10（简称IL-10）的抗炎细胞因子，在其中扮演了很关键的角色。
实体瘤里的免疫细胞，像T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，它们表面的IL-10受体水平异常地高。研究人员建了个数学模型，提出这源于一种定量的“迟滞效应”：在肿瘤生长早期，IL-10会短暂飙升，把受体水平拉高；等后面IL-10降下来了，受体水平却还维持在高位，由此营造出一种特殊的免疫微环境。
工程菌正好利用了这一点。一进到肿瘤里头，它们就“命令”周围的巨噬细胞释放更多IL-10。因为周边免疫细胞上还留有很多高度活跃的IL-10受体，这一下子IL-10增多就带来了两种效果。一方面，它让中性粒细胞跑得慢了，就清不掉这些细菌，等于把感染的范围框死在肿瘤里。另一方面，它竟意外地唤醒了一直休眠的CD8+ T细胞，让它们重新获得了攻击并杀死肿瘤细胞的能力。
“有了这个发现，我们就有可能理性地设计出抗肿瘤效力更专一的合成菌株。”刘陈立解释道。
目前，研究人员已经在中国和其他国家为这项技术申请了一系列专利，正在积极推动进入临床试验。
迈向合成细胞
定量合成生物学全国重点实验室于2025年正式启动。实验平台拥有先进的自动化和高通量设备，还建有大规模的合成生物元件库和微生物菌株库。
此外，该实验室还积极推动多项全球合成生物学的重大合作计划，比如覆盖15个国家的SynCell Asia和SynCell Global研究联盟。
刘陈立表示，团队的目标是构建出具备生命基本属性的合成细胞，并积极开拓其在生物制造和生物医学领域的应用。“我们诚挚欢迎广大有志之士加盟，一起来开创这样一个未来：让合成生物学帮我们更好地理解生命原理，真正实现生命系统的理性设计。”
如需进一步了解定量合成生物学全国重点实验室的相关机会与信息，请联系 isynbio_hr@siat.ac.cn。
参考文献
1. Luo, N., Zhao, G. & Liu, C. Nat. Rev. Bioeng. 2, 911-913 (2024).
2. Zheng, H. et al. Nat. Microbiol. 5, 995-1001 (2020).
3. Liu, W. et al. Nature 575, 664-668 (2019).
4. Chang, Z. et al. Cell 188, 1842-1857.e20 (2025).
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