揭秘心肾共病密码！miRNAs既可致心脏损伤，又能预警肾病进展

目前尚无特异性生物标志物可明确判断肾衰竭何时进展为心力衰竭。2026年1月发表于Cicrculation杂志的一项研究借助人体细胞实验与小鼠模型证实，慢性肾脏病（CKD）患者肾脏分泌的细胞外囊泡所携带的miRNAs，能够损伤心肌细胞^[1]。该研究不仅阐明了心肾疾病高度关联的潜在机制，也为两类疾病开辟了全新潜在治疗靶点。此外，越来越多相关研究亦表明，肾脏释放的细胞外囊泡内miRNAs，可用于肾病诊断、病情动态监测，以及心衰等新发并发症的早期筛查。

加拿大多伦多大学健康网络肾脏病科主任、多伦多大学医学院Christopher Chan教授指出，循环miRNAs既是慢性疾病的生物标志物，也是参与疾病发生发展的重要调控因子。他强调，miRNAs与信使RNA存在本质区别：信使RNA负责传递蛋白质合成指令，也是新冠疫情期间mRNA疫苗的核心物质；而miRNAs是一类非编码小核糖核酸，主要承担基因表达调控作用。

Chan教授团队发表于《美国肾脏病学会临床杂志》（CJASN）的研究^[2]显示，肾脏移植、不同透析模式及透析强度均会改变人体循环miRNAs表达水平。此外，不同病程阶段的肾病患者具有特征性miRNAs表达谱，既可作为疾病预后评估依据，也能挖掘全新疾病治疗靶点。

他坦言，当前肾病领域的miRNAs相关研究滞后于其他学科，但该领域具备极大科研潜力，为肾脏病研究人员探索基因表达可调控机制开辟了全新研究方向。

由于透析患者需定期采集血液标本，miRNAs检测尤其适用于透析人群的病情监测，相关研究也能进一步深化肾病发病机制认知。

他解释道，肾衰竭患者出现各类临床症状，并非仅由体内毒素蓄积所致；miRNAs等可调控基因开闭的生物物质异常聚集，也是导致透析患者出现病理性加速衰老表型的重要诱因。

他希望通过采用强化透析方案，更贴近人体正常生理状态，借助miRNAs调控基因表达，实现基因表达水平上调或下调，以此纠正机体异常生理状态。Chan教授认为，这一新兴研究领域，可作为调整透析剂量、改善患者生理状态的又一辅助手段。

在靶向治疗领域，miRNAs同样前景广阔，目前已有药企研发靶向miRNAs的小分子药物，用以调控基因表达，现阶段技术已可人工合成miRNAs类似物，还可研制miRNAs抑制剂。

纽约西奈山伊坎医学院心内科医学副教授、研究通讯作者Susmita Sahoo及其合著者之一、弗吉尼亚大学医学院肾脏病专科医师Uta Erdbrügger，围绕miRNAs在心肾交互调控中的作用展开深入研究^[1]。

Erdbrügger指出，肾脏健康与心脏健康息息相关，一损俱损。传统危险因素无法完整解释心肾疾病相互继发、病情级联进展的发病规律。深入阐明心肾双向交互作用机制，对制定心肾保护干预方案、合理选用临床现有药物至关重要。该多学科研究团队将研究重心聚焦于细胞外囊泡在心肾对话中的作用。细胞外囊泡是一类可携带miRNAs、蛋白质、脂质及其他生物活性物质的囊状结构，在脏器间信息传递中占据重要地位。

Sahoo教授表示，健康人群体内的细胞外囊泡可正常介导脏器之间以及细胞间信号传导；一旦机体发生病理损伤，这类囊泡便会成为病变脏器向其他脏器传递损伤预警信号的载体。

为验证该机制，研究团队提取35例CKD患者体内的细胞外囊泡，作用于实验室多能干细胞诱导分化而来的人心肌细胞。实验结果显示，经该类囊泡干预后，心肌细胞收缩功能显著下降，心肌收缩相关基因表达水平下调，同时出现心肌细胞凋亡现象。肾病模型小鼠来源的细胞外囊泡同样具备心肌毒性；即便肾脏病变未得到改善，剔除小鼠体内该类“毒性”囊泡后，小鼠心功能仍可恢复，心力衰竭症状明显缓解。Sahoo教授表示，若研发出可拮抗这类毒性物质的靶向药物，或可有效改善心脏病理性损伤相关症状。

研究团队还筛选出肾病人群专属特征性miRNAs表达谱，与健康人群存在显著差异。Erdbrügger博士表示，团队致力于将这类miRNAs开发为新型生物标志物，实现心脏病变早期筛查。

目前该团队正在开展大样本临床研究验证实验结论，一旦肾病相关miRNAs被正式确认为有效生物标志物，可助力临床医师精准选用现有药物开展早期干预，同时还能辅助评估各类治疗方案的临床疗效。

后续团队还将深入探究细胞外囊泡内其他活性物质诱发心肌细胞功能异常的具体机制；同步结合心脏超声、心脏磁共振影像学检查，分析miRNAs毒性作用在心力衰竭症状出现前对心脏结构与功能的影响；此外还将探究急性肾损伤患者体内是否也会产生心脏毒性miRNAs的。

另有研究团队正在探索心力衰竭患者体内细胞活性物质诱发肾脏病变的机制，Sahoo博士坦言，心脏源性病理信号与肾脏源性病理信号是否同源，目前尚无定论，心肾交互领域仍存在大量未知机制亟待探索。

多国研究团队也在探索利用微小RNA表达谱，预测肾病患者病情进展及心血管、代谢系统发病风险。

日本东京理科大学医齿学研究生院肾脏病学系副教授Shintaro Mandai及其团队，基于囊泡源性miRNAs构建了风险评估模型，可精准预测CKD患者的各类肾脏相关结局，包括透析启动时机、心血管不良事件及全因死亡风险^[3]。该研究参照全球肾脏病预后组织（KDIGO）CKD分层标准，结合美国心脏协会心肾代谢综合征分期标准证实，3种miRNAs表达下调与CKD病情恶化、心肾代谢综合征进展密切相关。

Mandai表示，该风险模型可在同一临床分期内进一步划分高低危人群，精准区分疾病预后差异。这表明细胞外囊泡miRNAs表达下调可真实反映CKD及心肾代谢综合征的病理本质，能够检出常规实验室检查无法发现的亚临床病变活动状态。

该评估模型具备极高预测效能，核心原因在于模型纳入的多数miRNAs均来源于血管内皮细胞，而内皮细胞炎症损伤是推动心肾代谢综合征进展的核心诱因。细胞外囊泡miRNAs可作为贴合病理机制的新型生物学标志物，助力完善及细化心肾代谢综合征临床分期体系。

经大数据建模验证，该评估模型可应用于基层医疗筛查，尽早识别亚临床阶段、早期CKD及心肾代谢综合征高危人群，及时实施预防性干预或转诊至专科就诊；同时可为G2、G3期CKD及早期心肾代谢综合征患者预警病情恶化风险，为临床及时干预提供依据。

该miRNAs评估模型可全面覆盖炎症紊乱、代谢失调、生物衰老等心肾代谢综合征核心发病通路，凭借分子病理信号早于脏器功能损伤出现的特点，精准识别隐匿性亚临床高危人群，有效区分病情快速进展者、病情稳定者及心血管高易感人群。

该评估工具还能为胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂(nsMRA)三大类药物的临床选用提供重要指导。既往研究证实，GLP-1RA可上调与肾病、心肾代谢综合征进展相关的let-7d-5pmiRNAs表达，这提示，经该风险模型判定为高危的患者，使用此类药物临床获益可能更为显著。但该研究纳入的受试人群早于此类药物大规模临床应用阶段，仍需依托当下临床人群队列完成模型验证。

此前Mandai团队的研究证实，CKD患者体内表达下调的miRNAs可抑制血管钙化，一旦其表达异常降低，会破坏血管内皮稳态，使多脏器保护信号传导网络衡。他表示，直接靶向恢复下调的miRNAs难度较大，但研发能够抑制miRNAs表达下调、阻断其下游致病通路的治疗手段具备较高可行性。

目前该团队计划扩大研究样本量，纳入不同特征人群以及病程更早的CKD、心肾代谢综合征患者，完成模型验证，同步研发临床专用miRNAs筛查试剂盒，力求将其打造为心肾代谢综合征规范化诊疗的核心辅助工具。

Mandai提出，基于miRNAs的风险评估体系可成为心肾代谢综合征四大基础诊疗方案之外的第五大诊疗支撑，助力临床及时启动规范化综合治疗，有效降低重症心血管事件、终末期肾病及过早死亡发生率，具有重要的公共卫生价值与医疗卫生经济学意义。