近日，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院魏文强教授团队在Science Bulletin发表题为 “Genome wide association analysis and association of genetic risk and lifestyle with upper gastrointestinal cancer among an endoscopy-screened cohort in China” 的原创性论文。
该研究基于我国上消化道肿瘤高发区的内镜筛查队列，开展全基因组关联研究，系统评估了遗传风险与生活方式对上消化道癌发生的独立及联合作用，并验证了多基因风险评分（PRS）在筛查人群风险分层中的潜在应用价值。研究首次鉴定了位于6p12.1区域的胃癌潜在易感位点，并显示PRS可进一步提升筛查人群的风险分层能力。将PRS纳入传统危险因素模型后，C统计量显著提升6%–7%。同时具有高遗传风险和不健康生活方式的人群，其上消化道肿瘤发生风险增加3-4倍，而保持健康的生活方式可在不同遗传风险水平降低发病风险。该研究为中国上消化道肿瘤的高危人群识别、风险分层及筛查资源优化配置提供了重要依据。
上消化道肿瘤在我国疾病负担严重，全球约半数以上的上消化道肿瘤发生在中国，主要包括食管鳞癌（ESCC）和胃癌（GC）。上消化道肿瘤起病隐匿，早期症状却不典型，不少患者确诊时已进展至中晚期，预后不佳。内镜筛查虽可显著提升早期病变检出率并改善预后，但由于具有一定侵入性且医疗成本较高，难以在大范围推广开展。因此，如何精准识别高危人群，并提升筛查和干预措施的针对性，已成为上消化道肿瘤防控中的关键科学问题。
上消化道肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用下多阶段演进结果。既往研究已识别出多个遗传易感位点和生活方式危险因素，但其在上消化道癌筛查人群中的综合作用以及在风险分层中的潜在应用仍有待进一步研究。为此，研究团队纳入来自我国上消化道肿瘤高发区的5556名多中心内镜筛查人群，并进行前瞻性随访。开展了ESCC和GC的全基因组关联分析研究（GWAS），并结合既往在中国人群中建立的多基因风险评分（PRS），对遗传因素与上消化道肿瘤的发病风险进行评估。同时，研究团队根据吸烟、饮酒、身体质量指数、体力活动和膳食习惯等五项生活方式构架了全面的健康生活方式评分，系统评估遗传因素与生活方式对上消化道肿瘤风险的独立及联合作用，并量化了PRS在传统危险因素模型中的风险分层增量价值。
图1 研究设计及主要流程示意图
研究结果显示，在6p12.1染色体区域发现一个胃癌潜在遗传易感位点，并提示PRS能够提升筛查人群的风险分层能力。将PRS纳入传统危险因素模型后，ESCC和GC风险预测模型的C统计量分别提升6.5%和7.2%。遗传因素与生活方式因素在上消化道肿瘤发生过程中独立发挥作用。与低遗传风险且生活方式健康的人群相比，同时具有高遗传风险和不健康生活方式的人群，其ESCC和GC的风险分别增加2.75倍和4.18倍，健康生活方式在不同遗传风险水平下均具有保护作用。
图2 遗传风险和健康生活方式因素对上消化道肿瘤发生风险的联合作用。森林图显示各个遗传风险组中不同生活方式分类的食管鳞癌（a）和胃癌发病风险（b）；柱状图显示不同不同遗传风险分层下健康生活方式所对应的食管鳞癌（c）与胃癌（d）的累计发病率及发病风险降低幅度。
总体而言，该研究在我国上消化道肿瘤高发区人群中鉴定了新的潜在遗传易感位点，验证了多基因风险评分在筛查人群中的风险分层价值，并凸显了保持健康生活方式在不同遗传风险水平下的保护作用。研究结果为整合遗传和非遗传风险因素开展风险分层、高危人群识别和筛查资源优化配置提供了重要科学依据。
魏文强、王少明为该论文共同通讯作者。贺非凡为论文第一作者。该工作得到了国家科技重大专项、国家自然科学基金以及中国医学科学院医学与健康创新工程等项目支持。