近年来，由鹦鹉热衣原体（Chlamydia psittaci，Cps）感染所致的人畜共患疾病——鹦鹉热，主要在鹦鹉等鸟类及鸡、鸭、鹅、鸽子等禽类之间传播。人类感染通常源于吸入被Cps感染鸟类或禽类尿液、粪便等排泄物污染的气溶胶通过呼吸道途径感染；亦可因接触排泄物，经皮肤、黏膜或消化道发生感染。鹦鹉热主要通过鸟类传染给人类，然而近年来的监测与研究提示，人际传播的风险亦不容忽视，甚至在家庭及医疗环境中已出现二代乃至三代传播的报道。虽然其人际传播能力弱于流感等病毒，但在密闭环境或密切接触条件下仍需保持警惕[1-2]。鹦鹉热患者的临床表现多样，包括肺炎、肝炎、肾功能损害等，但这些表现通常缺乏特异性[3-7]。
本文报道一例临床药师参与鹦鹉热衣原体所致重症肺炎患者的治疗过程。临床药师结合药学专业知识，从患者发热原因分析、mNGS结果正确解读等方面入手，提出抗感染治疗方案的调整建议，并实施全程药学监护。人群对该病原体普遍易感，且感染后不能获得持久免疫，易出现复发或再次感染，当下随着与鸟类或禽类接触机会的增加，可能导致Cps群体感染或家庭聚集性感染；此外，接触鹦鹉热患者亦存在感染Cps的风险。亦为我们敲响警钟：在享受鹦鹉、鸽子等宠物鸟类陪伴的同时，科学的养护方式与自我防护意识不可忽视。
一、病历资料
患者，女，63岁，体重55 kg，主诉咳嗽咳痰8+年，加重伴发热6+天。6+天前，患者无明显诱因出现咳嗽加重伴发热，最高体温达38 ℃，伴头晕、咳嗽、心慌、心累、畏寒，无寒颤、胸闷、胸痛、呼吸困难、头痛等，遂至外院就诊，完善相关检查（未见报告）后诊断为肺部感染，予以抗感染、纠正电解质紊乱等治疗，上述症状均好转；半天前，患者再次出现发热，现为求进一步治疗，于我院急诊科就诊，急诊以“发热”收入我科。患者本次发病以来，食欲减退，神志清醒，精神尚可，睡眠欠佳，大便正常，小便正常，近一月体重减轻约4斤。1年前因肺结节于我院胸外科手术提示：浸润性非免疫腺瘤（腺泡型），未放化疗，定期复查，否认高血压，糖尿病，否认药物、食物过敏史。
辅助检查：白细胞9.49*109/L，中性粒细胞数8.90*109/L↑，中性粒细胞率93.80%↑，丙氨酸氨基转移酶141.4 U/L↑，天冬氨酸氨基转移酶 261.1U/L↑，总蛋白64.6 g/L↓，白蛋白37.3g/L↓，直接胆红素10.8μmol/L↑，肌红蛋白1176ng/ml↑，肌酸激酶同工酶14.510 ng/ml↑，凝血酶原时间15.1 s↑，活化部分凝血酶时间48.80s↑，血肌酐55.8μmol/L↓，降钙素原1.022 ng/mL↑，入院血气分析示：pH 7.48↑；PaCO2 34mm Hg↓；PaO2 63 mmHg；HCO3- 26.4 mmol/L；SO2 95%。
胸部CT结果示：右肺上叶术后表现：右肺上叶支气管缺如，术区可见高密度缝线影；右肺下叶多发炎变；纵隔多发淋巴结显示。心脏增大；肺动脉主干稍增粗，直径约3.0cm；胸主动脉走行迂曲；主动脉壁及左冠状动脉壁钙化；胸腰椎退行性变、骨质疏松。
入院诊断：发热原因待查？、社区获得性肺炎、右肺上叶后段浸润性腺癌（pT1bN0M0，A2期）
二、诊治过程
入院查体：T36.6 ℃，P105次/分，R21次/分，BP100/71 mmHg；双肺未闻及明显干湿啰音、未闻及哮鸣音，双下肢不肿。入院后给予右旋布洛芬混悬液退热，经验性予以注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g q8h ivgtt抗感染，甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液200 mL q12h ivgtt保肝治疗，硫酸特布他林雾化吸入用溶液舒张支气管缓解气促症状。
入院第4 d，患者仍有反复发热，伴咳嗽咳痰，最高体温39℃，一般情况差，精神欠佳，睡眠差，饮食差，大小便无异常，PCT 1.022ng/ml↑，临床药师会诊后考虑经哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗效果不佳，不除外非典型病原体和耐药菌感染可能，建议调整为苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液0.5g Qd静脉滴注+注射用美罗培南1g Q8h静脉滴注抗感染治疗，临床医师采纳，加用多烯磷脂酰胆碱注射液10 mL Qd静脉滴注护肝治疗。
入院第6 d，患者仍反复发热，但峰值较前下降，昨夜体温37.5 ℃，左侧面部局部发红、皮温升高，辅助检查结果示：1-3-β-D-Glucan葡聚糖226.48 pg/mL↑，抗酸染色查抗酸杆菌（痰）未见明显异常。
入院第10d，NEU-R 93.30%↑，PCT 0.268ng/ml↑，临床药师评估抗感染治疗有效，继续苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液0.5g Qd静脉滴注+注射用美罗培南1g Q8h静脉滴注抗感染治疗。
入院第15d，患者未诉特殊不适，未在发热，一般情况可。复查全腹部CT增强：右肾形态稍欠规则；胸腰椎退行性变、骨质疏松。扫描范围内右肺下叶炎变可能性大，右侧胸腔少量积液。ALT 142.0 U/L↑；AST 84.0 U/L↑，行纤维支气管镜检查伴肺泡灌洗术，术中右肺上叶开口可见一手术盲端，下叶基底段开口可见较多白色脓性分泌物，粘稠不易吸出。
患者肝功能仍未完全恢复，考虑是否与疾病诊断相关？药学查房再次追问患者是否有鹦鹉和鸽子接触史，患者表示家中饲养鸽子，加用喹诺酮药物后患者体温逐渐下降，临床药师分析不除外鹦鹉热热衣原体感染可能。患者PCT数值下降，患者未在发热，症状缓解降，建议医生调整为喹诺酮单药抗感染治疗，并完善“下一代测序技术”（"Next-generation" sequencing technology，NGS）搜寻病原学依据，医生未完全采纳意见，遂降阶梯治疗为注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5g Q8h静脉滴注+左氧氟沙星氯化钠注射液0.5g Qd静脉滴注（苹果酸奈诺沙星缺药）。
入院第19d，患者未诉特殊不适，一般情况可，精神可，睡眠可，饮食可，大小便无异常，肺泡灌洗液（BALF）mNGS结果显示：鹦鹉热衣原体，序列数1677条；烟曲霉，序列数12条；再次请临床药师会诊，临床药师考虑鹦鹉热衣原体为致病菌可能性大，烟曲霉虽风险关注度高，但不除外定植或污染可能，建议停用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，调整为多西环素胶囊0.1g bid口服+左氧氟沙星氯化钠注射液0.5g Qd静脉滴注，抗鹦鹉热衣原体感染，医师采纳意见。
入院第21d，患者症状较前明显改善，办理出院。出院诊断为1.重症肺炎；2.鹦鹉热衣原体感染；3.细菌性肺炎；4.I型呼吸衰竭；5.肝功能不全；6.贫血；7.低钾血症；8.低钠血症；9.低蛋白血症；10.营养风险；11.过敏性咽喉炎；12.肺恶性肿瘤个人史(术后)。
出院后继续口服药物：多西环素0.1g bid；苹果酸奈诺沙星胶囊0.5 g口服每日1次；肝爽颗粒3 g口服每日3次；甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg口服每日3次。
三、讨论
3.1 鹦鹉热衣原体诊断要点及抗感染治疗合理性分析
患者因社区获得性肺炎入院，入院后经验性予以哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗，治疗4日后考虑效果不佳，临床药师会诊后，基于患者院外住院史，肿瘤手术病史，院内外先期抗生素使用等高危因素，反复发热，发热原因不明，尚未找到病原学依据，肺部影像学改变，结合患者症状及感染指标等，临床药师考虑患者存在耐药G-菌感染风险且不排除特殊病原体感染，故经验性调整为苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液0.5 g Qd静脉滴注+注射用美罗培南1 g Q8h静脉滴注，治疗后患者症状明显好转，未再发热。入院19日肺泡灌洗液mNGS结果示：鹦鹉热衣原体，序列数1677条，烟曲霉，序列数12条。临床药师分析：患者入院后予以哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗效果不佳，是由于β-内酰胺类抗生素是通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用，而Cps属于衣原体目，缺乏细胞壁结构，对β-内酰胺类天然耐药，之后流行病学线索强烈指向Cps感染可能。考虑苹果酸奈诺沙星作为无氟喹诺酮类药物，抗菌谱覆盖肺炎衣原体等非典型病原体，且与其他喹诺酮类无交叉耐药，换用该方案后体温逐渐下降、PCT由1.022 ng/mL降至0.268 ng/mL，临床疗效从治疗反应上反向印证了Cps感染的可能性。查阅文献和指南，鹦鹉热衣原体感染首选四环素类，次选大环内酯类、氟喹诺酮类[11]。盐酸多西环素片，其生物利用度可达90%，但对于重症感染、感染性休克患者，由于病情严重程度、个体差异、休克、低蛋白血症、器官功能障碍、器官支持治疗手段等均可影响患者的药代动力学（PK）[12]，使重症感染患者抗菌药物的PK / 药效动力学（PD）指数很难达到理想靶值，考虑该患者病程较长、病情较重，在首选抗菌药物静脉制剂不可及的情况下，建议予以多西环素胶囊0.1 g bid口服+左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g Qd静脉滴注抗感染治疗。入院第21日，患者症状较前明显改善，办理出院，出院后继续口服药物：多西环素0.1 g bid；苹果酸奈诺沙星胶囊0.5 g口服每日1次，疗程基于《鹦鹉热诊疗中国专家共识2024》指出氟喹诺酮类抗菌药物，包括莫西沙星（400 mg，静脉注射，1次/d，疗程10~21 d）和左氧氟沙星（500 mg，静脉注射，1次/d，疗程10~21 d）等，治疗鹦鹉热疗效次于四环素类和大环内酯类药物；《国家抗微生物治疗指南第三版》指出多西环素100mg bid，疗程7~10天；阿奇霉素第一天0.5g po qd，此后0.25g po qd使用4天；备选为克拉霉素500mg po bid，疗程7~10天，左氧氟沙星500mg po qd，疗程7天。
该患者入院考虑社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP），经验性予以哌拉西林他唑巴坦导致治疗失败，快速进展成重症肺炎。Cps在整体CAP患者中检出率约1.03%[3]。①Cps感染者的临床表现以呼吸系统症状为主，典型症状包括高热、畏寒、咳嗽、纳差、乏力、头痛、肌肉酸痛、呼吸困难和肺部浸润性病变等，严重者可导致急性呼吸窘迫综合征、感染性休克或多器官功能障碍，Cps经肺吸入后，首先入血，在肝、脾、单核巨噬系统内增殖，再经血行播散至全身器官，累及肺、脾、肝、肾及中枢神经系统，故鹦鹉热患者临床症状多样，包含肺炎、肝炎、肾脏功能损害等表现，但这些症状无特异性[5-7]。②起病急，病情进展迅速，累及肝脏和肺部，对β-内酰胺药物天然耐药，导致该疾病的诊断率被低估进而延误治疗[8-10]。Cps感染患者病死率约1%，但未及时治疗的重症患者病死率可达15%~20%[8]。③胸部CT检查以炎性病变始于单侧肺下叶多见，加重后累及双侧肺叶，上下肺均可受累，主要表现为磨玻璃状不透明影，大片状气腔实变影，可合并有小片状的磨玻璃影、结节影、实变影和小叶间隔增厚，以胸膜下分布为主，常见“支气管充气征”“细网格征”，可见“晕征”，常伴有胸腔积液，可伴有肺门及纵隔淋巴结肿大，但与细菌性肺炎、病毒性肺炎缺乏特异性，不易鉴别。④患者关键流行病学线索（患者家中长期饲养鸽子）在首诊及入院均未主动提供和病史采集时忽略；此事件一方面说明基层医疗机构接诊患者时询问流行病史的意识较欠缺，考虑可疑感染病原不够全面，且病例在院期间反复发热，就诊各级医疗机构仅反复予以传统的降温抗感染处理，临床药师查阅相关资料，2022年北京市和常州市武进区[1,4]鹦鹉热病例临床特征和流行因素分析菌提示随着城市饲养鸟类和禽类人群增多，患病率呈逐年增加趋势，有研究表明，居住地附近500 m内有鸟类栖息地、饲养鹦鹉和家禽是感染鹦鹉热的显著风险因素[23]。本病例长期饲养鸽子、接触排泄物及其污染的环境，其感染的途径可为直接接触和（或）呼吸道传播，考虑传统病原学检测放大时效性不足和阳性率低，故临床药师建议采用mNGS检测，结果在短时间内明确检测出高序列、高覆盖率的鹦鹉热衣原体核酸序列。这为诊断提供了直接病原学依据，使我们采取多西环素联合喹诺酮的治疗方案，患者病情显著得到改善，这个过程凸显了mNGS检测在疑难危重症患者病原学诊断中的时效性和关键作用，同时深刻教训是必须高度重视和主动的、详细的询问发热患者的禽类接触史。
鹦鹉热衣原体临床表现缺乏特异性，当患者有发热和/或呼吸系统症状表现且具有相关鸟类或禽类接触史时，应重点针对Cps进行筛查和诊断，提早干预从而防止Cps经血播散累及其他器官/系统。社区获得性肺炎常见病原体有肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等[5]。鹦鹉热衣原体属社区获得性肺炎感染非典型病原体，感染患者常见临床表现为高热、咳嗽、咳痰、头痛、肌肉痛；影像学表现为双肺不同程度的密度不均的斑片影（结节、实变、磨玻璃影），支气管肺炎及小结节影少见，肺门淋巴结肿大，8%有胸腔积液；60%的患者可出现肝功能异常，以氨基转移酶升高为主[6,20]。本例患者的临床症状、影像学表现与文献报道部分相符，且入院时肝酶酶轻度升高，但因鹦鹉热衣原体感染患者临床表现、影像学改变、机体损伤类型无明显特异性，通常与社区获得性肺炎常见致病菌感染相似，故易漏诊和误诊，感染未得到控制而进展为重症感染。
鹦鹉热衣原体的体外培养时间长，成本高，对实验室生物安全要求等级高，我院目前未常规开展生物学监测[7]。血清学监测与其他衣原体存在交叉反应，易出现假阳性，导致早期诊断价值低[8]。PCR作为目前最为成熟的分子检测技术，与传统的分离培养和血清学检测技术相比，具有快速、准确、灵敏及经济的特点，能够快速识别Cps感染的急性期患者。临床样本选择多为支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF），被认为是最佳样本来源，而血液及鼻咽拭子则相对更容易获取[8]。mNGS是近年来发展迅速的微生物检测技术，具有高通量、低成本、快速、准确等优点，目前正逐渐应用于病原微生物的检测[9]。采用mNGS技术检测病原菌，可缩短感染患者经验性抗感染治疗的无效期时间，及早明确感染病原菌，有助于患者病情控制及避免重症感染的发生[10]。自2019年起，mNGS在检测Cps方面的应用逐渐增加，特别是对于那些症状不典型的鹦鹉热患者，mNGS也能够完成早期和准确的诊断，从而缩短疾病进程。虽然BALF是mNGS检测的最佳样本，但对于支气管镜检查不耐受或拒绝支气管镜检查的患者，也可采用痰液、血液及鼻咽拭子等作为检测样本[22]。该患者病程较长，发热时间较长，并于当地医院住院治疗，因未利用有效检测方式明确病原菌，一直以社区获得性肺炎经验性使用抗菌药物进行抗感染治疗，但感染未得到控制，进而发展为重症肺炎，导致肺部体征恶化，肺顺应降低。
3.2 mNGS检出烟曲霉是致病菌还是定植菌分析
针对曲霉菌临床药师考虑定植可能性大，目前临床上侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）常用的诊断方法包括胸部计算机断层扫描（CT）、半乳甘露聚糖试验、直接显微镜检查、真菌培养、血浆、血清、全血或支气管肺泡灌洗液（BALF）、聚合酶链式反应（PCR）和组织病理学等。IPA的胸部CT可表现为晕征空气新月征、树芽征等，但在细菌感染、伴有组织性肺炎的闭塞性细支气管炎、伴有多血管炎的肉芽肿病、原发性或转移性癌症和局灶性肺损伤中也能观察到，图像往往是非典型的，很难通过影像学与其他感染相区分。首先《IDSA曲霉病指南（2016）》指出，烟曲霉序列数<20且无典型影像学/IPA高危因素时，可能为定植。患者12条序列低于该阈值。其次，《中华结核和呼吸杂志（2021）》关于mNGS阈值的研究，说明低序列数病原体的临床意义需结合宿主免疫状态，患者无典型免疫抑制状态（非粒细胞缺乏、未使用免疫抑制剂、无长期糖皮质激素使用史），无IPA典型影像学表现（晕征、空气新月征等），曲霉菌在免疫功能正常人群中定植可能性更大。最后，患者换用喹诺酮类药物（对曲霉菌无活性）后症状显著改善、体温正常、PCT下降，若烟曲霉为致病菌则难以解释该治疗反应。由于1,3-β-D-葡聚糖试验、GM试验、直接镜检、真菌培养等也有敏感性低、特异性差的缺点[9-10]，组织病理学是金标准，但有创获取组织标本的方法往往难以耐受，患者病情危重时难以接受气管镜检查，使其临床应用受到很大限制。mNGS是一种无偏倚的方法，理论上可以检测临床样本中的所有病原体，特别适用于罕见、新颖和非典型的复杂传染病病因[13-17]。故临床药师建议医生完善相关检查。
综上所述，对于感染时间较长未控制且有禽类接触史患者，应考虑鹦鹉热感染可能，可早期经验性使用四环素类、喹诺酮类抗菌药物抗感染，并且在经验抗感染疗效不佳且难以确定病原体时，积极完善mNGS检测，以明确病原菌，有助于缩短诊疗过程和制定明确治疗方案时间，帮助临床医生快速寻找病原学依据，该患者从发病到明确诊断花费时间较长，人力物力财力均耗费较多，表明基层群众对于接触活禽的个人防护意识不足，对鹦鹉热等人禽共患传染病的认识欠缺，多次就诊却均未告知接诊医生其流行病学史，表明病例出现鹦鹉热疑似症状后就诊意识薄弱、就诊时主动报告患病禽类接触史意识较差，需加强公众对鹦鹉热等人禽共患疾病宣传科普，并且医疗机构强化鹦鹉热诊断能力培训，及早开展病原检测，尤其对有禽类接触史的发热病例要尽早开展病原筛查，以及时发现、规范救治病例，本地疾控中心加强不明原因肺炎报告的指导，提高不明原因肺炎报告敏感性，加强活禽养殖及售卖从业人员的健康知识宣传，做好动物源性传染病防护知识宣传，提高公众个人防护意识和能力，一旦鸟类、禽类发生感染后，及时开展环境消毒工作，加强个人防护，根据疫情防控要求进行禽类捕杀、深埋处理等工作。临床药师全程参与鹦鹉热衣原体感染致重症肺炎的抗感染治疗，为临床提供合理用药建议，保障了患者的用药安全。
作者简介
左萍
主管药师，执业药师，本科，毕业于西南医科大学药学院药学专业，曾在西南医科大学附属医院完成抗感染药物专业临床药师规范化培训。就职于乐山市中医医院，获得乐山市医疗机构第四届处方审核比赛一等奖，获得乐山市医疗机构第三届处方审核比赛二等奖，擅长重症感染、多重耐药菌、PK/PD导向个体化抗感染药物合理使用，COPD/哮喘新型吸入制剂和生活方式指导，药物不良反应的因果关系分析评估及处置。
作者：左萍（乐山市中医医院）；审校：单斌（昆明医科大学第一附属医院）
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原链接戳：【病例讨论】一例鹦鹉热衣原体致重症肺炎病例分析
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责编：Jerry