头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，预计到 2030 年每年新增病例将达 100 万例[1]。尽管局部晚期 HNSCC 的治疗策略不断优化，仍有约 50% 的患者在初始治疗后出现复发或远处转移，预后较差，尤其以人乳头瘤病毒（HPV）阴性亚型更具侵袭性，复发率高且对免疫治疗反应不佳[2]。目前，程序性死亡受体 -1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗单药或联合铂类化疗已成为程序性死亡配体 -1 综合阳性评分（PD-L1 CPS）≥1 的复发 / 转移性（R/M）HNSCC 患者的一线标准治疗。根据 KEYNOTE-048 研究结果，在 PD-L1 CPS≥1 的患者中，帕博利珠单抗单药治疗的中位总生存期（OS）为 12.3 个月，客观缓解率（ORR）为 19%；而联合化疗组中位 OS 为 13.6 个月，ORR 为 35%，但整体 ≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率高达 71%[3-4]。更值得关注的是，在真实世界研究中，HPV 阴性患者接受帕博利珠单抗单药的中位 OS 仅约 9 个月[5-6]，提示现有治疗对该亚型效果仍不理想。
在此背景下，Dana-Farber 癌症中心 Glenn J. Hanna 教授团队在 Journal of Clinical Oncology 上在线发表了 Ficerafusp Alfa（BCA101）联合帕博利珠单抗治疗 R/M HNSCC 的 I/Ib 期扩展队列两年随访结果，显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性[7]。「丁香园肿瘤时间」特整理该研究主要内容，旨在与诸位读者一同学习交流。
Ficerafusp Alfa（BCA101）是一种首创的双功能融合蛋白，由靶向表皮生长因子受体（EGFR）的 IgG1 抗体与 TGF-β 受体 II 的胞外段融合而成。该分子可通过 EGFR 抗体部分将 TGF-β「陷阱」富集于肿瘤微环境（TME）中，选择性地中和局部 TGF-β1，从而避免全身性 TGF-β 抑制所带来的毒性[8]。临床前研究显示，Ficerafusp Alfa 能够显著促进 CD8+ T 细胞向肿瘤核心区浸润，抑制 EGFR 和 TGF-β 双信号通路，并增强抗 PD-1 疗法的抗肿瘤活性[8-9]。
在该疗法 I/Ib 期研究剂量递增阶段（Part A），研究者纳入了多种 EGFR 驱动基因突变的晚期实体瘤患者，评估了 Ficerafusp Alfa 单药或联合帕博利珠单抗的安全性与推荐剂量。剂量递增结果显示，Ficerafusp Alfa 单药及联合方案未观察到剂量限制性毒性，并确定 1500 mg 每周一次为扩展期推荐剂量。在联合治疗队列中，研究初期观察到初步抗肿瘤信号，尤其在 HNSCC 患者中显示出良好的缓解率和疾病控制率[10]。基于前期数据，研究者进一步启动了 HNSCC 专病扩展队列（Part B），以系统评估该联合方案在 R/M HNSCC 一线治疗中的疗效与安全性，即本次公布的研究结果[7]。
本研究是一项开放标签、多中心、非随机化的 I/II 期临床试验。研究入组了 42 名符合条件的患者，均为 18 岁以上、经病理确诊的不可切除 R/M HNSCC（原发灶可为口咽、口腔、下咽或喉部），且要求 PD-L1 CPS≥1，ECOG PS 0 或 1 分，既往未接受过针对 R/M HNSCC 的系统性治疗。允许入组前 >6 个月接受过以治愈为目的的铂类化疗、抗 EGFR 或抗 PD-1 治疗。排除标准包括存在活动性自身免疫病、未控制的中枢神经系统转移等。
在治疗方案上，患者接受 Ficerafusp Alfa（1500 mg IV）联合帕博利珠单抗（200 mg IV）。给药周期为每 21 天一周期，Ficerafusp Alfa 在第 1、8、15 天给药，帕博利珠单抗在第 1 天给药，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。
本研究主要终点为安全性，次要终点包括 ORR、无进展生存期（PFS）和 OS 等。疗效评估基于 39 名疗效可评估患者（Efficacy-Evaluable Set，EES）的数据。
患者基线特征
2022 年 2 月至 2023 年 4 月，共 42 例患者接受至少一次研究药物治疗（安全性分析集），其中 39 例具有 ≥1 次基线后影像评估（疗效可评估集）。研究中位随访 26.3 个月。总体患者中，HPV 阴性患者 30 例（71%），HPV 阳性 12 例（29%），中位年龄 63 岁，男性占 71%，口腔癌及口咽癌最常见（分别占 33% 和 48%）。52% 的患者 CPS 为 1-19，48% 的患者 CPS≥20。
表 1、患者基线特征
安全性分析
研究期间，所有患者（100%）均发生了治疗期间出现的不良事件（TEAE），95% 为治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的任何级别 TRAE 为痤疮样皮炎（76%）、疲劳（45%）和瘙痒（43%）。此外，48% 的患者发生了 3 级或 4 级 TRAE，其中最常见的 ≥3 级 TRAE 为贫血（14%）和痤疮样皮炎（12%）。此外，皮肤相关 TRAE 发生率为 86%，多数为 1-2 级，可通过局部激素或抗生素管理。出血事件（如鼻衄、牙龈出血）发生率为 33%，仅 1 例为 3 级，无 ≥4 级出血。输液相关反应发生率为 19%，仅 1 例为 3 级。值得注意的是，研究未报告致死性 TRAE，且因 TRAE 导致永久停药的比例仅为 12%，提示该联合方案的安全性整体可控。
表 2、安全性分析集 TRAE 分析
HPV 阴性患者获益显著，肿瘤缓解深度且持久
疗效数据显示，Ficerafusp Alfa 联合帕博利珠单抗展现出了令人鼓舞且持久的抗肿瘤活性，尤其在预后通常较差的 HPV 阴性亚组中表现卓越。在疗效可评估的患者中，HPV 阴性亚组（n=28）的确认 ORR 达 54%，其中完全缓解（CR）率达到 21%，部分缓解（PR）率为 32%，且 80% 的缓解患者可观察到靶病灶缩小 ≥80%，显示出深度的肿瘤退缩。相比之下，HPV 阳性亚组的 ORR 仅为 27%。
图 3、HPV 阴性及阳性患者缓解情况
在生存获益方面，HPV 阴性患者的中位缓解持续时间（DOR）长达 21.7 个月，中位无进展生存期（PFS）为 9.9 个月，中位 OS 更是达到 21.3 个月，这一数据显著优于既往标准治疗的历史数据。相比之下，HPV 阳性亚组（n=11）的中位 OS 为 16.4 个月，优于既往历史数据，但较 HPV 阴性患者较短。值得注意的是，在 HPV 阳性患者中，吸烟史（>10 包年）显著影响疗效：有吸烟史者的 ORR 高达 75%，临床获益率（CBR）为 100%，而非吸烟者中无一例缓解，提示吸烟相关突变负荷可能是联合方案的潜在疗效预测因素。
图 4、HPV 阴性亚组的 DOR 及 OS Kaplan-Meier 生存曲线
图 5、HPV 阴性及阳性亚组的 PFS Kaplan-Meier 生存曲线
此外，亚组分析显示，无论 PD-L1 CPS 评分高低（1-19 vs ≥20）或肿瘤复发模式如何，患者均能从该联合疗法中取得一致获益。且药效学分析进一步证实了 Ficerafusp Alfa 在血浆中对 TGF-β1 的完全中和作用及在肿瘤组织中对 pSMAD2 信号的显著下调，从机制上印证了该双功能抗体通过重塑肿瘤微环境以驱动深度且持久应答的作用原理。
综上所述，Ficerafusp Alfa 联合帕博利珠单抗在 R/M HNSCC一线治疗中展现了良好的安全性及令人鼓舞的抗肿瘤活性。该方案在 HPV 阴性患者中诱导了高比例的深度缓解和持久的生存获益（中位 OS 21.3 个月），这一数据显著优于既往标准治疗（如 KEYNOTE-048 研究中的帕博利珠单抗单药 12.3 个月 [3] 及真实世界 9 个月的中位 OS [5-6]）。同时，联合方案未出现预期外的叠加毒性，常见的 EGFR 抑制相关皮肤毒性和 TGF-β 相关出血事件多为轻中度，临床可管理。
本研究首次在临床中验证了「EGFR 阻断 + TGF-β 局部中和 + PD-1 抑制」这一三重机制协同策略的有效性与可控的安全性，表明对于目前预后极差的 HPV 阴性 R/M HNSCC 患者，Ficerafusp Alfa 联合帕博利珠单抗提供了一种无化疗、可快速起效（中位起效时间 1.4 个月）且缓解持久的潜在治疗新选择。尽管这项研究仍存在单臂设计及样本量较小等局限性，然而，其优异的数据已足以支持进一步开展验证试验。基于以上积极结果，一项全球性随机 II/III 期研究（FORTIFICA，NCT06788990）已经启动。该研究将直接对比 Ficerafusp Alfa 联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药在 PD-L1 阳性、HPV 阴性 R/M HNSCC 患者中的疗效，有望最终确证这一双抗联合方案能否改变临床实践。