恶性胸腔积液合并胸腔感染，如何选对“初治抗生素”？容易感染的常见病原体及耐药情况？

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是指原发或继发的恶性肿瘤刺激胸膜形成的胸腔积液，常由肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等恶性肿瘤直接侵犯或转移至胸膜所致，也可由原发的胸膜恶性间皮瘤引起。MPE的出现常提示肿瘤扩散，预示病情进展及预后不良，中位生存期约为3~12个月[1]。患者常伴有进行性呼吸困难、胸痛、胸闷等症状，呼吸困难症状与胸腔积液的液体量、癌细胞侵袭情况以及患者自身基础肺功能有关，严重影响患者的生活质量。胸腔感染是由于病原体通过不同的途径（血源性播散、肺旁途径、外伤或手术等）引起胸膜腔感染，刺激胸腔积液生成，从而引起发热、胸痛、呼吸困难等症状。有研究发现恶性胸腔积液[2]及胸腔感染[3-4]的发病率逐年上升，具体原因尚不明确，可能与人口老龄化、环境因素、糖尿病等疾病多发及现有诊断技术的增加等有关。

随着近年来我院胸腔积液培养工作的开展，我们发现部分胸腔积液的患者初诊时即发现有MPE及胸腔感染。有研究表明，在胸膜感染患者中，同时患有恶性肿瘤的患者比例为12%[4]。二者相互影响，往往导致治疗效果不佳，进而加重患者病情。有调查显示，胸腔感染患者在抗生素使用、胸腔置管引流及胸膜手术等治疗下，1年死亡率约为20%，在老年人和免疫功能低下者中上升至35%[5-6]，年龄增加、癌症和肾衰竭的诊断是1年生存率差的预测因素[5]。尽早控制胸腔积液的生成，有利于缓解患者症状，缩短患者住院时间，改善患者生活质量。早期使用抗生素能够有效缩短住院时间，并起到预防脓胸形成的作用。抗生素的广泛及不当的使用与住院患者的死亡率和住院时间增加有关，可导致耐药性细菌的产生，是一种严重的公共卫生威胁[7]，因此早期指导抗生素的恰当使用是必要的。但MPE患者免疫力低下、营养状况不良、胸腔内免疫抑制微环境等因素可能会导致胸腔内感染的病原体的分布及耐药性与其他人群不一致，仅依靠当地微生物的流行率及抗生素耐药率选择抗生素，治疗效果可能较差。

目前国内外研究主要集中在单纯胸腔感染的病原体分布、诊断与治疗，或影响胸腔感染的因素，或MPE的诊断指标及治疗等方面，没有专门针对MPE合并胸腔感染的患者预后及病原体分布等方面的研究。有必要深入进行MPE合并感染的相关研究，以指导MPE的治疗。

1.1   研究对象

我们收集了2021年1月—2024年9月期间，在哈尔滨医科大学附属第二医院呼吸科、肿瘤内科及胸外科住院，并被确诊为恶性胸腔积液的240例病例。依据胸腔积液的培养结果，将这些病例分为两组：感染组（120例）和非感染组（120例）。本研究通过哈尔滨医科大学附属第二医院医学伦理委员会临床研究项目批准（YJSKY2023-048）。

1.2   纳入与排除标准

纳入标准：（1）患者胸腔积液细胞学检查发现癌细胞或胸膜活检病理学检查发现癌细胞；（2）进行胸腔积液培养；（3）具有完整的病历资料；（4）18岁及以上成年患者。排除标准：（1）胸腔积液病原菌培养结果显示结核分枝杆菌阳性；（2）患者病历资料不全；（3）年龄小于18岁。

1.3   收集数据

收集2021年1月—2024年9月期间的MPE患者病例。包括患者的一般情况：姓名、性别、年龄、吸烟史、糖尿病史等；症状：发热、胸痛、呼吸困难、有症状到就诊时间等；实验室指标：血常规、白蛋白、球蛋白、血乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、痰培养、血及胸腔积液培养及药敏、胸腔积液常规；胸腔积液病理学检查、胸部CT表现等。

1.4   胸腔积液培养检测方法

在超声引导下进行胸腔穿刺或胸腔置管引流，全程执行无菌操作，收取胸腔积液接种至无破损，在有效期内的血培养瓶（需氧+厌氧）内，于BD BACTEC FX400快速无菌检测仪中培养，选择阳性标本接种至哥伦比亚血培养基，置于37℃、5%二氧化碳环境培养24 h~48 h，对优势菌进行分离纯化，使用Bruker Microflex质谱仪（MALDI-TOF MS）进行细菌鉴定，采用梅里埃VITEK 2全自动微生物鉴定分析系统进行细菌鉴定及药敏试验，细菌耐药性的判定遵循美国临床实验室标准化研究所（clinical and laboratory standards institute，CLSI）于2015年推荐的抗菌药物敏感性试验标准（M100-S25）。

1.5   分析数据

使用R软件（版本4.2.2）进行统计学分析。对于分类变量，采用例数及百分比（%）进行描述，并运用卡方检验进行分析；对于不满足卡方检验条件的数据，则采用Fisher确切概率法。对于定量变量，首先通过Shapiro-Wilk检验判断其是否符合正态分布。若数据符合正态分布，则进一步通过Levene检验判断两组方差是否相等；若数据既符合正态分布又方差齐性，则采用均数±标准差表示，并运用两独立样本t检验进行组间比较；若数据不符合正态分布，则采用中位数及四分位数间距 ［Q1，Q3］表示，并运用独立样本Wilcoxon秩和检验进行组间比较。以P<0.05作为判断差异具有统计学意义的标准。

2.1   一般资料分析

共收集240例MPE的病例，其中合并胸腔感染有120例。统计学分析显示：感染组与非感染组的糖尿病、吸烟史、发热及胸痛症状的差异均无明显统计学意义（P>0.05），具体数据见表1。感染组年龄为（65.25±12.23）岁，男性57例，女性63例，共有83例一起检验了痰培养，其中阳性17例（20.48%），阴性66例（79.52%），仅有1例痰培养与胸腔积液培养的病原体一致。101例患者初治时即发现有MPE及胸腔感染，19例为MPE复治时发现存在胸腔感染。有29例患者既往有肿瘤病史，其中15例为肺癌患者，9例为乳腺癌患者，2例卵巢癌，2例胰腺癌，以及1例鼻咽癌患者。

2.2   病原体分布

收集120例MPE合并胸腔感染的病例，共有138株病原体，具体分类见表2。在葡萄球菌属的31株中，凝固酶阴性菌株占28株，比例高达90.32%，其中耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（methicillin-resistant coagulase negative Staphylococcus，MRCNS）为18株。金黄色葡萄球菌共有3株，且均为甲氧西林敏感型。此外，有18例患者出现双重病原体感染。

2.3   主要菌株耐药性分析

2.3.1   革兰阳性菌

革兰阳性菌主要为链球菌及葡萄球菌，均展现了对红霉素及克林霉素的高耐药特性，对万古霉素、利奈唑胺及替加环素敏感。链球菌对青霉素的耐药率相对较低，为10.81%，第三代头孢（头孢噻肟）和第四代头孢（头孢吡肟）对链球菌的耐药率较低，显示出良好的抗菌活性。MRCNS总体对青霉素耐药率为85.71%，表现出对红霉素、克林霉素以及左氧氟沙星的不敏感特性，未发现对万古霉素、达托霉素、利奈唑胺、替加环素有耐药的菌株。3株金黄色葡萄球菌均为甲氧西林敏感型，对红霉素、克林霉素高度耐药，左氧氟沙星轻度耐药。详细数据见表3。

2.3.2   革兰阴性菌

主要的革兰阴性菌对于抗生素均较为敏感。在肠杆菌目的16株菌株中，观察到对第三代头孢（头孢他啶）的耐药率相对较高，对加酶抑制剂的β内酰胺类如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、及氨曲南、左氧氟沙星、庆大霉素表现出轻度的耐药特性。对亚胺培南、阿米卡星、替加环素及复方磺胺甲噁唑展现出高度的敏感性。不动杆菌属有15株，对复方磺胺甲噁唑、庆大霉素、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶及环丙沙星耐药率稍高，对头孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、亚胺培南及阿米卡星敏感性高，未发现对替加环素耐药的菌株。假单胞菌属共6株，对头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南及阿米卡星敏感，对左氧氟沙星耐药率稍高。详细数据见表4。

2.4   炎症指标差异性

根据胸腔积液病原学检查，将收集的病例分为两类，通过统计学分析可以得出两组患者血清 LDH、血清中性粒细胞与淋巴细胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）的差异具有统计学意义，白蛋白浓度、白蛋白/球蛋白比值、血红蛋白量、血小板计数、中性粒细胞数、胸水细胞数、胸水单核细胞与多核细胞的比值的差异无统计学意义。统计结果见表5。

胸腔感染是引发胸腔积液的主要病因，据统计，胸膜感染的死亡率为10%~30%[8]。恶性肿瘤、营养不良是胸腔感染发生的高危因素[9]，使用不适当的抗生素治疗是胸腔感染治疗失败的常见原因[10]。MPE中富含蛋白质及细胞因子，具有促进炎症反应，促进癌细胞生长和血管生成的特性[11]，血管通透性增加，细菌等病原体通过血源性途径进入胸腔变得更加容易；MPE诊断及治疗时所需的侵入性检查，为外源性胸膜感染提供可能性[12]；治疗肿瘤时使用的化疗、免疫抑制剂等治疗方式，影响患者的免疫功能，使机体更易感染。肿瘤与感染对胸膜的双重刺激，可能会使胸腔积液更加难以控制，延长患者住院时间。MPE合并胸腔感染的患者，如果能早期发现胸腔感染的发生，并及时使用合适的抗生素治疗，有助于控制病情发展，缩短住院时长。

胸腔感染的诊断主要依赖于症状、胸腔积液培养及胸腔积液相关生化指标。本次研究中，感染组与非感染组的糖尿病、吸烟史及发热、胸痛的症状无明显差异，提示MPE患者不能通过既往史及症状推测有无合并胸腔感染。胸腔积液培养阳性率低，等待时间长，往往滞后于临床。宏基因组测序的手段灵敏度高，可提高检验的阳性率，但相对而言成本更高，且只能提示耐药基因的存在与否，不能提供具体的耐药信息。MPE与胸腔感染均可有胸腔积液生化上的改变，即胸腔积液pH降低、葡萄糖含量减低的表现，因此MPE患者合并胸腔感染不易诊断，不能满足临床尽早诊断的需要。因此，分析MPE合并胸腔感染的病原体流行特征，有助于为临床预防及诊疗提供依据。

全国细菌耐药监测网收集2014—2019年成员单位上报的胸腔积液的细菌及药敏结果，进行分析研究后报道[13]称，革兰阳性菌与革兰阴性菌占比相当，在革兰阳性菌中，金黄色葡萄球菌占据主导地位；而在革兰阴性菌中，大肠杆菌则是最主要的菌种。辽宁沈阳一家医院的回顾性研究[14]表明，革兰阴性菌较革兰阳性菌株稍多（71株：62株），真菌10株，革兰阴性菌以鲍曼不动杆菌及肺炎克雷伯氏菌为主，革兰阳性菌中屎肠球菌及金黄色葡萄球菌为主。天津市天津医院收集2016—2021年在该医院采集的胸腔积液培养结果，得出结论[15]为胸腔积液感染菌株中革兰阳性球菌（65.2%）及革兰阴性杆菌（21.2%）为主，革兰阳性球菌以葡萄球菌属为主；革兰阴性杆菌以鲍曼不动杆菌为主，且为多重耐药菌。韩国的一项单中心研究[16]及英国的一项大型研究[17]中，胸腔感染的患者以男性及老年患者多见，胸腔积液的病原体主要为链球菌、葡萄球菌及革兰阴性菌和厌氧菌，且根据感染环境不同，主要病原体也不同，社区获得性感染以链球菌为主，医院获得性感染以葡萄球菌为主。近期有研究使用敏感性更高的宏基因组学检验胸膜感染样本，报告[18]表明，胸腔感染中厌氧菌及革兰阴性菌的丰度最高，可能表明胸腔中的缺氧环境更利于厌氧菌生长。

在本次研究中，MPE患者合并的胸腔感染，病原体以细菌为主，革兰阳性菌较革兰阴性菌多（99株：38株），革兰阳性菌中链球菌属占首位，主要为缓症链球菌，其次为葡萄球菌属，主要为表皮葡萄球菌。革兰阴性菌中鲍曼不动杆菌及阴沟肠杆菌占多数。此结果与上述多篇文献报道的主要病原体不完全相符，原因可能为（1）地域差异，不同地区流行的病原体不同。（2）群体差异，本次研究患者均为MPE患者（大多数为初诊MPE即合并有胸腔感染的患者），患者免疫功能及身体素质与其他研究的患者群体不同。另外，本次研究，痰培养结果只有17例为阳性（20.48%），仅有1例痰培养结果与胸腔积液培养结果一致，原因可能为（1）解剖部位不同：痰培养阳性可能仅代表气道内有细菌定植，并不一定是导致胸腔感染的元凶。（2）优势菌掩盖：痰液中含有多种细菌（厌氧菌、需氧菌）。在实验室培养时，生长速度快（如大肠埃希菌）或需氧菌可能掩盖生长慢的厌氧菌，并且痰标本极易被口咽部正常菌群污染。（3）特殊的感染途径：MPE患者胸腔感染的途径有多种，不一定由肺部感染而来，可能更多的由血源性播散或其他途径感染，患者的肺CT多不涉及感染也能支持这一推断。

MPE患者胸腔感染的途径有多种，不一定由肺部感染而来，可能更多的由血源性播散或其他途径感染，患者的肺CT多不涉及感染也能支持这一推断。有研究表明[19]，有56%的社区获得性胸膜感染和73%的医院获得性胸膜感染缺乏肺炎的影像学证据，并且在肺炎和胸膜感染之间观察到了不同的微生物谱。因为此次研究为回顾性研究，仅有4名患者完善血培养，且结果均为阴性，不能判断感染具体来源。厌氧菌未检出的可能原因有：（1）大多数患者送检前已经验性使用1~2次全身抗生素，已使用抗生素后，敏感菌会被抑制，部分抗生素有同时抑制厌氧菌的作用，使得厌氧菌难培养出来。（2）优势菌掩盖：如果是需氧菌和厌氧菌混合感染，需氧菌（如大肠杆菌）往往生长更快，可能会抑制或掩盖厌氧菌的生长，导致分离时漏检。优化检测方案：以后注意尽量和患者沟通在第一次抗生素使用前，完成胸腔穿刺和标本送检，如果已经用了抗生素但必须送检的，建议同步行NGS检查,以提高检出率，避免因假阴性延误治疗。

本研究中主要分离出的革兰阳性菌普遍对万古霉素、利奈唑胺及替加环素无耐药，对红霉素及克林霉素的耐药性强，除此之外，链球菌属对第三代以上头孢菌素及碳青霉烯类药物敏感。主要分离出的革兰阴性菌中，不动杆菌属及肠杆菌目对替加环素无耐药，对于各种抗生素耐药率均较低（<40%），对碳青霉烯类、头孢哌酮舒巴坦钠、左氧氟沙星、阿米卡星及庆大霉素均高度敏感。假单胞菌属对第三代头孢菌素、氨曲南、哌拉西林他唑巴坦钠、阿米卡星及碳青霉烯类药物敏感。本研究中真菌检出率过低，不在此讨论。

鉴于氨基糖苷类药物在胸腔的渗透性较差[20]，并容易在酸性胸腔积液中灭活，暂不推荐使用此类药物。由于多数患者初诊时即发现同时合并有MPE及胸腔感染，建议有感染征象的胸腔积液患者，早期进行胸腔积液培养及病理学检查，并早期进行抗生素消炎治疗。建议使用第三代头孢及第三、四代喹诺酮类药物进行早期治疗，头孢过敏的患者可使用万古霉素或利奈唑胺，若病情不能控制，可使用碳青霉烯类抗生素作为备选药物。后续可根据应用抗生素后的初始反应及药敏结果，考虑是否调整抗生素，若需更换，应结合患者的状态及细菌耐药的特点，合理选择抗菌药物。另外，结合其他研究报告[18]，胸腔感染中厌氧菌常见，且不易查出，也可适当增加甲硝唑的使用以覆盖厌氧菌。

另外，本研究中，感染组与非感染组炎症指标的分析提示，感染组的血NLR更高，血清LDH更低，差异具有统计学意义。在LENT评分中[21]，血清NLR与胸腔LDH都是与生存率保持独立关联的唯一变量，提示胸腔内局部炎症及全身炎症反应都影响MPE患者的预后。感染组血NLR升高可能意味着MPE合并胸腔感染患者的预后不佳。本研究中感染组的血清LDH较非感染组更低，可能原因是疾病早期血清LDH的升高较胸腔积液LDH升高相对滞后，且程度较轻。但由于大多数患者并未进行胸腔积液LDH的检测，缺乏相关数据，本次研究中不能进一步探究。目前我院已具备检测性胸腔积液相关生化指标的条件，后续实验中我们会完善这些指标，给出更加准确的数据。本次研究中，胸水细胞计数在感染组与非感染组间的差异未达到统计学意义，入选感染组的120例患者中，有101例是初诊MPE的患者，也没有明显的发热等严重感染的迹象，说明初诊时MPE合并的胸腔感染比较隐匿，不易察觉，若没有足够重视，可能会导致后期感染进一步加重，病情难以控制，延长住院时间。

综上所述，胸腔积液患者在就诊时，推荐早期进行细菌学及病理学检查，并早期进行抗生素消炎治疗。建议使用第三代头孢及第三、四代喹诺酮类药物进行早期治疗，头孢过敏的患者可使用万古霉素或利奈唑胺，若病情不能控制，可使用碳青霉烯类抗生素作为备选药物。为覆盖厌氧菌，可适当增加甲硝唑的使用。后续可根据病原学结果调整用药。本研究尚存在一定的局限性，这是一项回顾性研究，可能存在选择偏倚，这可能会影响数据分析。并非所有MPE患者均进行了胸腔积液病原学检查，且患者入院后常规使用抗生素治疗，也可能导致病原学结果出现假阴性，另外胸腔积液培养的阳性率较低，这些原因均可使一些患者被错误的被分到无胸腔感染组，因此统计学结果可能出现偏差。另外本研究纳入的样本量较少，后续研究需进一步扩大样本量，完善实验流程，尽量在使用抗生素前，留取标本并送检，条件允许时，同时送检NGS，明确感染病原体及耐药情况；完善胸水生化指标，并进一步研究MPE患者胸腔感染与预后的关系。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

参考文献略。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry