The Innovation Oncology | 肿瘤里的“免疫前线指挥部”：三级淋巴结构如何重塑癌症治疗

图1 图文摘要

TLS是出现在非淋巴组织中的异位淋巴样结构，常见于慢性炎症、感染、自身免疫病及肿瘤等病理环境。在肿瘤微环境中，TLS的意义并不局限于淋巴细胞的局部聚集，更在于其可能在肿瘤原位组织抗原呈递、T/B细胞协同活化和效应扩增，从而维持有效的抗肿瘤免疫反应。也正因如此，TLS评估往往比单纯统计肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）数量，更接近免疫治疗真正需要的“功能型免疫生态位”。

TLS不是一个简单的“有或没有”的指标，它的临床意义取决于成熟度、空间位置以及是否包含抑制模块。按成熟度，它可分为早期TLS（E-TLS）、初级滤泡样TLS（PFL-TLS）和次级滤泡样TLS（SFL-TLS）；其中，SFL-TLS具备更完整的B细胞区、T细胞区和生发中心，因而与B细胞亲和力成熟及免疫检查点阻断治疗获益的相关性更强。空间上，肿瘤内TLS通常更贴近抗原与效应前线；而在肝癌等慢性炎症背景较强的肿瘤中，肿瘤周围TLS的意义则更容易受到取样边界和局部髓系环境影响。更重要的是，如果TLS内部富集调节性T细胞（Treg）、滤泡调节性T细胞（Tfr）或髓源性抑制细胞（MDSCs），那么“结构存在”并不等于“功能有效”。因此，判断TLS价值，不能只看阳性或阴性，更要看它成熟到了哪一步、位于何处、内部免疫生态偏激活还是偏抑制。

TLS的形成是炎症触发、组织者信号、基质支架和细胞输入通道共同推动的结果。肿瘤细胞死亡及治疗诱导损伤可通过cGAS–STING和I型干扰素建立起始环境；LTβR以及CXCL13、CCL19/CCL21等趋化因子轴，进一步推动T/B细胞分区；癌症相关成纤维细胞（CAF）或成纤维网状细胞样细胞（FRC）提供网状支架并维持趋化梯度；高内皮静脉（HEV）样血管则持续把循环中的淋巴细胞引入局部。功能层面，滤泡辅助性T细胞（Tfh）支持B细胞类别转换和生发中心反应，成熟树突状细胞（DC）维持抗原呈递，而TCF1⁺PD-1⁺前体耗竭样CD8 T细胞则可能在成熟TLS附近获得维持与再生。反过来，若抑制性髓系细胞和Treg持续上调，这条局部免疫回路也会被明显削弱。

TLS是动态而非静态结构。部分化疗方案，尤其是能诱导免疫原性细胞死亡的方案，可增强抗原释放、I型干扰素信号和HEV程序，从而促进TLS形成或成熟；但也有方案会因淋巴细胞耗竭、基质损伤或生发中心破坏而削弱TLS。放疗的影响则更具时间依赖性：短期内可能造成TLS数量下降，但在特定剂量、分割方式和联合时序下，又可能通过cGAS–STING、血管重塑和局部炎症重建，推动TLS后续恢复。而免疫检查点阻断治疗既受基线TLS状态影响，也可能反过来促进TLS数量增加和成熟度提升，这正是“TLS诱导＋免疫治疗”组合策略的重要理论基础。

如果说前几部分回答的是“TLS为什么重要”，那么这一部分关注的就是“我们能不能把TLS看得更清、做得更好”。在诱导方面，水凝胶、纳米载体、工程化囊泡、病毒/细菌平台和肿瘤疫苗等新策略，正尝试在肿瘤局部同时提供抗原、趋化因子和成熟信号，把零散的免疫细胞浸润组织成更有分区、更具抗原呈递能力的高质量TLS。检测方面，数字病理、转录组、空间组学与影像组学的结合，正在推动TLS从“看得见”走向“测得准”。但也要看到，无论是算法识别、转录特征外推，还是影像预测，要真正成为稳定、可推广的临床工具，仍需多中心标准化、跨平台一致性验证以及更清晰的安全性和因果证据支撑。