破解PBC治疗困局：选择性PPARδ激动剂实现肝酶正常化与止痒双重获益

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消化界

2026-05-07 16:31发布于河北消化界官方账号

导语：当一位对熊去氧胆酸应答不佳的PBC患者，既面临碱性磷酸酶持续飙升的生化危机，又被顽固性瘙痒折磨得夜不能寐时，医生手中的二线选择却陷入两难——奥贝胆酸虽能改善指标，却可能让瘙痒雪上加霜；贝特类药物证据薄弱，长期安全性存疑。有没有一种疗法，能同时按下疾病进展的"暂停键"和瘙痒症状的"静音键"？这项研究给出了令人振奋的答案。

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PBC二线治疗困局待解：
PPARδ激动剂能否同时破解
生化应答不足与顽固性瘙痒难题？

原发性胆汁性胆管炎（PBC）作为一种慢性自身免疫性胆汁淤积性疾病，长期困扰着全球数百万以中年女性为主的患者群体。该病以肝内胆管进行性破坏、胆汁淤积及肝纤维化为特征，不仅导致肝硬化和肝衰竭风险，更带来令人煎熬的疲劳与瘙痒症状，严重影响生活质量。

当前治疗格局中，熊去氧胆酸（UDCA）虽为一线标准治疗，但约40%患者应答不佳或无法耐受。对于这部分人群，Farnesoid X受体（FXR）激动剂奥贝胆酸是有条件获批的二线选择，然而其剂量依赖性加重瘙痒的副作用常令医患陷入"治病添痛"的两难；贝特类药物虽被超说明书使用，但证据有限且长期安全性存疑。更棘手的是，目前尚无获批疗法能有效改善PBC患者的疲劳症状，瘙痒管理也缺乏满意手段。

因此，寻找既能强效改善生化指标、又能缓解症状且不增加瘙痒负担的新靶点药物，成为该领域亟待突破的瓶颈。

在这一背景下，选择性过氧化物酶体增殖物激活受体-δ（PPARδ）激动剂Seladelpar崭露头角。该药物通过抑制胆汁酸合成、调节胆管转运及发挥抗炎作用，展现出抗胆汁淤积、保肝及潜在抗纤维化的"三重奏"潜力。既往II期开放标签研究提示，低至10 mg日剂量即可显著降低碱性磷酸酶（ALP）并改善瘙痒，且安全性可控。

2023年2月Hepatology杂志发表了一篇题为"Seladelpar efficacy and safety at 3 months in patients with primary biliary cholangitis: ENHANCE, a phase 3, randomized, placebo-controlled study"的文章，正式报道了ENHANCE这一关键III期随机对照试验的结果。

该研究不仅首次在严格设计的双盲对照环境中验证了PPARδ激动剂在PBC中的价值，更聚焦于那些对UDCA应答不足或不耐受的高风险进展人群，评估了Seladelpar 5 mg与10 mg两个剂量在改善生化终点与瘙痒症状方面的双重潜力，为破解当前二线治疗"生化改善与症状控制难以兼得"的困局提供了全新视角。

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多中心双盲随机对照设计，
分层验证PPARδ激动剂在PBC中的
生化与症状改善价值

本研究是一项III期、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验，旨在评估Seladelpar在原发性胆汁性胆管炎患者中的疗效与安全性。研究在21个国家的111个中心开展，纳入标准为18至75岁、确诊为PBC（符合ALP持续升高、抗线粒体抗体阳性或特异性抗核抗体阳性、或组织学证实三项中的至少两项）、基线ALP≥1.67倍正常上限（ULN）且总胆红素≤2×ULN的患者。

受试者需已接受稳定剂量UDCA（通常13–15 mg/kg/日）治疗12个月以上，或为UDCA不耐受者。排除标准包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>3×ULN、根据鹿特丹标准定义的晚期PBC、估计肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m²、血小板计数<100×10³/μL或存在临床显著肝失代偿等。

符合标准的265例患者通过中央随机系统按1:1:1比例分配至口服Seladelpar 5 mg组（89例）、10 mg组（89例）或匹配安慰剂组（87例），每日一次给药。随机化采用分层设计，依据基线ALP水平（<350或≥350 U/L）和基线瘙痒数字评分量表（NRS，<4或≥4）进行分层。研究原计划持续12个月，但因同期非酒精性脂肪性肝炎（NASH）试验中发现的组织学信号（后经独立委员会确认与药物无关）而提前终止，遂在盲态下将主要终点分析时间调整为第3个月。

主要终点设定为第3个月时的复合生化应答率，定义为ALP<1.67×ULN、ALP较基线下降≥15%且总胆红素≤ULN三者同时满足。关键次要终点包括第3个月ALP正常化率（≤1.0×ULN）以及基线瘙痒NRS≥4的患者在第3个月时瘙痒NRS评分的变化。其他次要终点涵盖ALP<1.5×ULN达成率、多种已发表PBC治疗应答标准、ALP/ALT/AST/总胆红素/γ-谷氨酰转移酶（GGT）及血脂水平的平均变化、5域瘙痒量表评分、PBC-40生活质量问卷评分，以及血清7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4，反映胆汁酸合成）和IgM水平的变化等。

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图1：研究设计

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Seladelpar展现强效生化
改善与止痒双重获益，
10 mg剂量实现近八成复合应答
与近三成ALP正常化

ENHANCE研究结果显示，在接受3个月治疗的改良意向性治疗（mITT）人群中，Seladelpar展现出剂量依赖性的显著疗效。

在主要复合生化终点方面，第3个月时Seladelpar 10 mg组有78.2%（43/55）的患者达成复合应答（ALP<1.67×ULN、下降≥15%且总胆红素≤ULN），显著优于安慰剂组的12.5%（7/56，p<0.0001）；5 mg组亦有57.1%（32/56）患者达成该终点（p<0.0001），且10 mg组显著优于5 mg组（p=0.02）。更为亮眼的是ALP正常化数据：10 mg组有27.3%（15/55）的患者实现ALP水平完全正常化（≤ULN），而安慰剂组为0%（p<0.0001），5 mg组为5.4%（3/56，与安慰剂相比p=0.08，与10 mg相比p=0.002）。

在肝功能指标改善方面，第3个月时Seladelpar 10 mg组ALP较基线平均降低44.2%，5 mg组降低35.7%，而安慰剂组仅降低3.7%（均p<0.0001）；ALT水平在5 mg和10 mg组分别降低23.4%（p=0.0008）和16.7%（p=0.03），显著优于安慰剂组的4.0%；此外，AST、GGT及胆红素水平也呈现一致性改善趋势，且基线ALT升高患者在Seladelpar治疗下正常化率（5 mg组52%，10 mg组50%）远高于安慰剂组（18%）。

在患者报告结局方面，针对基线瘙痒NRS≥4（中重度瘙痒）的预设亚组分析显示，第3个月时Seladelpar 10 mg组瘙痒NRS平均降低3.14分，显著优于安慰剂组的1.55分（p=0.02），而5 mg组降低2.01分但未达统计学差异（p=0.48）。更具临床意义的是，10 mg组中68.4%的患者实现了瘙痒评分≥2分的改善（p=0.04 vs 安慰剂），36.8%实现了≥4分的显著改善（p=0.02 vs 安慰剂），而安慰剂组分别仅为33.3%和5.6%；事后分析显示，10 mg组有61.1%的患者瘙痒评分从基线≥4分降至<4分，而安慰剂组仅27.8%。机制探索性终点显示，Seladelpar 10 mg组血清C4（胆汁酸合成标志物）较基线降低24.8%，IgM降低12.4%，而安慰剂组分别增加3.6%和降低5.7%，提示药物通过抑制胆汁酸合成发挥抗胆汁淤积作用。血脂谱方面，10 mg组LDL-胆固醇降低8.2%，HDL-胆固醇升高6.7%，甘油三酯降低13.1%，呈现有益的心血管代谢效应。安全性方面，治疗期间不良事件（TEAE）发生率在安慰剂组为73.6%，5 mg组为62.9%，10 mg组为65.2%，常见事件包括瘙痒、上腹痛和恶心，但10 mg组瘙痒发生率（11.2%）与安慰剂组（12.6%）相近；未发生治疗相关的严重不良事件，无3级及以上ALT/AST升高，无肌肉、肾脏或胰腺安全信号。正如作者所述："At month 3, 78.2% of patients in the seladelpar 10-mg group achieved the primary composite end point... Nearly 1 in 3 patients who received the 10-mg dose achieved ALP normalization compared with none in the placebo group." 这些结果共同勾勒出Seladelpar在快速改善PBC生化损伤与缓解瘙痒症状方面的双重优势。

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图2：在第1个月达到复合生化终点的患者比例。复合终点定义为碱性磷酸酶（ALP）血清水平＜1.67倍正常上限（ULN）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）血清水平较基线下降≥15%，以及总胆红素血清水平＜1.67倍正常上限（ULN）

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总结

ENHANCE研究作为首个评估PPARδ激动剂在原发性胆汁性胆管炎中疗效的III期随机对照试验，尽管因外部因素提前终止而仅获得3个月数据，但其结果充分证实了Seladelpar 10 mg每日一次口服在UDCA应答不足或不耐受患者中的显著价值。

该研究最突出的贡献在于实现了"生化改善"与"症状控制"的双重突破：一方面，高达78.2%的复合生化应答率与27.3%的ALP正常化率，不仅优于历史对照中其他二线治疗的表现，更通过降低C4和IgM等机制标志物证实了其抗胆汁淤积与抗炎作用；另一方面，与奥贝胆酸可能加重瘙痒不同，Seladelpar显著改善了中重度瘙痒患者的症状，为PBC患者提供了兼顾疾病修饰与生活质量提升的治疗新选择。

此外，其良好的安全性特征——无严重肝毒性、无3级以上转氨酶升高——为长期治疗奠定了基础。

这些发现确立了PPARδ作为PBC治疗新靶点的地位，支持Seladelpar作为二线疗法用于改善疾病活动度与瘙痒症状，目前52周III期注册研究正在进行中，有望进一步验证其长期疗效与安全性。

参考文献
Hirschfield GM, Shiffman ML, Gulamhusein A, Kowdley KV, Vierling JM, Levy C, Kremer AE, Zigmond E, Andreone P, Gordon SC, Bowlus CL, Lawitz EJ, Aspinall RJ, Pratt DS, Raikhelson K, Gonzalez-Huezo MS, Heneghan MA, Jeong SH, Ladrón de Guevara AL, Mayo MJ, Dalekos GN, Drenth JPH, Janczewska E, Leggett BA, Nevens F, Vargas V, Zuckerman E, Corpechot C, Fassio E, Hinrichsen H, Invernizzi P, Trivedi PJ, Forman L, Jones DEJ, Ryder SD, Swain MG, Steinberg A, Boudes PF, Choi YJ, McWherter CA; ENHANCE Study Group*. Seladelpar efficacy and safety at 3 months in patients with primary biliary cholangitis: ENHANCE, a phase 3, randomized, placebo-controlled study. Hepatology. 2023 Aug 1;78(2):397-415. doi: 10.1097/HEP.0000000000000395. Epub 2023 Apr 6. PMID: 37386786; PMCID: PMC10344437.

转自：医学论坛网消化肝病

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