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肿瘤时间

2026-04-27 20:21

问AI · EB病毒变异如何与宿主基因互作驱动鼻咽癌风险？

笔者导读

近日，由国家自然科学基金委员会编著的《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编（八）》正式发布，其每五年出版一次，迄今已连续出版八部。这次出版的选编集中展示了「十四五」期间国家自然科学基金资助下具有代表性、创新性与重要应用前景的优秀成果。其中，中山大学肿瘤防治中心曾木圣院士、钟茜教授团队完成的《EB 病毒感染关键受体与 EB 病毒创新疫苗研究》成功入选，不仅体现了研究团队在 EB 病毒感染机制与疫苗研发领域的原创性贡献和重要学术影响力，也为我国病毒性肿瘤预防及相关疫苗研发提供了强有力的基础支撑。

当时，为了找到 EB 病毒高危亚型，1997 年至 2005 年，在时任院长曾益新院士指导下，曾木圣等历时 8 年，完成了首株鼻咽癌来源 EB 病毒的全基因组测序。随后，中山大学肿瘤防治中心贝锦新教授和徐淼研究员等先后发现了鼻咽癌遗传易感基因和高危 EB 病毒亚型，从而摸清楚了 EB 病毒引发鼻咽癌的关键病因（来源：海医人事处）。

中山大学肿瘤防治中心、华南恶性肿瘤防治全国重点实验室徐淼研究员近年来围绕「华南高发区存在特异致鼻咽癌的 EB 病毒亚型」这一主线，开展了系列基础和转化研究，比如首次发现鼻咽癌特异 EBV 高危亚型 BALF2_CCT，开发鼻咽癌筛查新的高效方法等，相关研究成果在 Nature 及其子刊、Cancer Cell、PNAS 等国际权威学术期刊发表。

2021 年 8 月 31 日，团队在 Nature Communications 杂志发表了题为 A comprehensive risk score for effective risk stratification and screening of nasopharyngeal carcinoma 的论文，通过整合 EBV 与人类遗传因素对鼻咽癌的风险效应，开发了一个综合风险评分系统，将评分中最高五分之一位的人群与目前华南地区用于鼻咽癌筛查的 EBV 血清学检测相结合后，筛查的阳性预测值从单独血清学检测的 4.70% 提升至 43.24%，为流行地区的个性化风险预测和人群筛查提供了新途径，有助于鼻咽癌的早期诊断和二级预防。

2022 年 8 月 9 日，团队在 PNAS 杂志发表了题为 Protective anti-gB neutralizing antibodies targeting two vulnerable sites for EBV-cell membrane fusion 的论文，该研究分离出两种针对 EBV 糖蛋白 B（gB）的特异性中和抗体 ——3A3 和 3A5，并对其结构进行了解析，同时指出 3A3 和 3A5 的表位是人类自然感染 EBV 后所诱导产生的保护性 gB 特异性中和抗体的主要靶点，为抗病毒治疗和疫苗研发提供了潜在新靶点。

2024 年 6 月 21 日，团队在 Nature Communications 杂志发表了题为 A cocktail nanovaccine targeting key entry glycoproteins elicits high neutralizing antibody levels against EBV infection 的论文，研究人员通过共同递送分子佐剂（CpG 和 MPLA）与抗原（gHgL、gB 或 gp42），制备了三种纳米疫苗，其能够有效激活树突状细胞和生发中心反应，诱导强效的体液和细胞免疫应答，并对致死性 EBV 攻击提供了更优的保护作用。

2024 年 11 月 28 日，团队在 National Science Review 杂志发表了题为 Out-of-Africa migration and clonal expansion of a recombinant Epstein-Barr virus drives frequent nasopharyngeal carcinoma in southern China 的论文，研究人员通过获得全球最大的 EBV 基因组数据集之一，发现 EBV 的进化历史与人类「走出非洲」的迁徙过程相吻合，并在中国华南地区的高风险亚型中鉴定到一个快速扩张的克隆株系，其可解释约 66% 的鼻咽癌病例，是迄今为止发现的鼻咽癌最高风险因素。

2025 年 5 月 8 日，团队在 Cancer Cell 杂志发表了题为 Immunosequencing identifies signatures of T cell responses for early detection of nasopharyngeal carcinoma 的论文，基于大型临床队列数据，研究人员开发了一个基于 TCR 的特征评分（T-score），其能够在原始队列和独立验证队列中准确诊断鼻咽癌（NPC）。此外，较高 T-score 能够在临床诊断前有效识别 EBV 血清阳性高危个体中的早期 NPC，提示其在疾病监测和治疗应用中具有重要价值。

2026 年 1 月 27 日，团队在 Journal of Virology 杂志发表了题为 Enhanced rhLCV production in lymphoblastoid cell lines derived from rhLCV-infected cynomolgus macaque PBMCs 的论文，研究证明食蟹猴淋巴细胞在体外也对 EBV 的同源病毒 —— 恒河猴淋巴隐病毒（rhLCV）易感，同时抗 EBV gH/gL 中和抗体 AMMO1 和抗 EBV gB 单抗 3A5 能有效中和 rhLCV 对食蟹猴淋巴细胞的感染，凸显了食蟹猴作为评估抗 EBV 单抗和疫苗效力的体内模型的潜力，这一研究结果为评估 EBV 特异性的预防或治疗策略提供了一个有价值的平台。

在上述模型研究的基础上，团队进一步将目光转向宿主与 EBV 的遗传互作，并于近期，徐淼研究员作为最后通讯作者与新加坡基因组研究所刘建军、中国科学院动物研究所翟巍巍、哥伦比亚大学刘中华团队合作在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为 EBV strain interacts with host HLA to drive nasopharyngeal carcinoma risk 的研究论文，基于宿主-EBV 基因组互作分析等，研究团队鉴定出 HLA-A*11:01 与高风险 EBV 变异 85841 G 之间的遗传互作是鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma，NPC）风险的关键决定因素，这一研究结果为 NPC 的精准预防提供了新视角！

来源：Nature

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10416-8

首先，研究人员通过宿主-病毒基因组互作分析，发现 EBV 基因组上存在一个非同义突变 ——85841A>G，其与宿主 HLA-A*11:01 等位基因之间存在显著的遗传互作。具体来说，携带高风险 85841 G EBV 毒株的个体，若同时缺乏 HLA-A*11:01，则患鼻咽癌的风险会显著升高；但 HLA-A*11:01 携带者感染该毒株时，风险反而较低。更重要的是，该互作解释了 HLA-A*11:01 总体保护效应的约 85%，且在全基因组范围内唯一达到显著性阈值。因此，这些分析结果表明，EBV 85841 G 与 HLA-A*11:01 是驱动 NPC 风险的主要配对因素。

来源：Nature

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10416-8

进一步的机制研究表明，85841 G 编码的肽段 VVILENVSR 能够与 HLA-A*11:01 高亲和力结合，形成稳定的肽-MHC 复合物，并有效激活 CD8 阳性 T 细胞的反应。这些表位特异性 T 细胞能够识别并裂解由高风险 85841 G EBV 转化的 B 淋巴细胞，但在缺乏 HLA-A*11:01 或感染非高风险毒株时则无此效应。此外，在健康携带者中，HLA-A*11:01 与较低的唾液 EBV 载量相关，而 NPC 患者中该表位特异性的 CD8+ T 细胞数量则显著减少。

最后，研究人员对风险分层与进化历史进行了分析。在华南地区，高风险 85841 G EBV 与易感 HLA-A 背景（A11:01 或 A02:07）呈地理共富集，形成占人口 20.5% 的「双重风险亚组」，却贡献了约 47% 的 NPC 病例，其估计年发病率高达 57/10 万人年（基线组仅 3.1/10 万人年）。更加深入的进化分析结果表明，85841 G 变异并非近期新发突变，而是北方与南方 EBV 毒株在约 4000 年前通过重组事件产生的，随后在华南人群中经历了强烈的正选择和克隆扩增。这将 EBV 与人类的共进化历史、宿主遗传背景与地方性癌症流行联系起来，所以，针对高风险 85841 G EBV 的疫苗或免疫干预，以及基于 HLA 分型的精准筛查，有望大幅降低华南地区的鼻咽癌负担。

来源：Nature

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10416-8

总之，该研究揭示了宿主 — 病毒遗传互作驱动地方性癌症流行的新机制，为基于 EBV 分型和 HLA 筛查的精准预防策略提供了新的科学依据。

研究局限性

尽管该研究具有重要临床价值，但仍存在一些局限性，例如，在互作分析中，尽管提示 HLA-A*02:07 与高风险 EBV 相关，但其证据未达到全基因组显著性水平，且驱动该互作的具体病毒变异尚不明确，需要未来的研究进一步验证；其次，该研究发现的保护性 T 细胞表位（VVILENVSR）来源于 EBNA3B 蛋白，但是该蛋白在鼻咽癌肿瘤细胞中并不表达，因此其保护机制可能主要依赖于控制 EBV 感染的 B 细胞储库，而非直接作用于肿瘤细胞，不过这一间接作用路径仍需更多体内证据；此外，由于缺乏古代 EBV 基因组数据，其中关于 85841 G 变异的重组年代及选择系数的估算依赖于进化模型假设。