南方科技大学周稳Immunity：TREX1通过DNA识别设定免疫激活阈值 | Cell Press对话科学家

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2026-04-27 17:04发布于北京CellPress细胞科学官方账号

问AI · TREX1的DNA识别机制如何革新免疫疾病治疗？

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胞质DNA的出现通常会触发天然免疫应答，但细胞同时必须避免将自身来源的DNA误识别为危险信号。维持这一平衡对于限制慢性炎症、自身免疫及相关病理过程至关重要。TREX1是这一过程中的关键核酸酶，长期以来被认为主要通过降解胞质DNA来抑制cGAS-STING通路过度激活。然而，TREX1为何能够选择性控制双链DNA（dsDNA）触发的免疫反应，其分子基础一直缺乏清晰解释。

2026年4月24日，南方科技大学周稳团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Immunity在线发表题为“Modular double-stranded DNA recognition defines specificity of the exonuclease TREX1 in cGAS-STING control”的研究论文。该研究表明，TREX1的功能特异性并不单纯来自DNA降解活性，更取决于其对双链DNA的识别能力。正是这一能力，使TREX1能够作用于具有免疫刺激潜力的DNA底物，从而限制cGAS-STING通路激活，并设定DNA触发免疫反应的阈值。

文章亮点

揭示TREX1限制DNA免疫的新层次：TREX1的关键不只在于降解DNA，更在于通过识别双链DNA限制cGAS-STING信号激活。
解析TREX1识别双链DNA的模块化机制：R128、底物识别环和辅助DNA结合界面B-site协同决定TREX1对双链DNA的特异性识别、降解和免疫抑制功能。
为疾病干预提供新思路：破坏TREX1-DNA识别界面可增强cGAS信号和抗肿瘤免疫，表明靶向DNA识别过程可能成为调控自身免疫和肿瘤免疫的新策略。

研究首先鉴定出决定TREX1双链DNA特异性的关键位点R128。当这一位点发生突变时，TREX1对双链DNA的识别和降解能力显著下降，但对单链DNA的处理能力仍然保留；与此同时，其抑制cGAS通路的功能也明显减弱。相反，将这一位点引入相关核酸酶TREX2后，TREX2获得了识别和降解双链DNA的能力。上述结果表明，TREX1并非对不同DNA底物进行非选择性清除，而是依赖特定结构基础完成底物识别，其功能特异性来源于同家族其他核酸酶所不具备的双链DNA识别能力。

进一步结合结构、生化和细胞实验，研究解析了TREX1识别双链DNA的机制。结果显示，TREX1并不只是依赖单一催化中心发挥作用，而是形成了一套由多个模块协同组成的识别体系。其中，R128与非底物链接触，帮助TREX1稳定结合双链DNA；一个保守的底物识别环插入活性位点并稳定底物链；二者共同促进双链DNA的高效结合与切割。这一机制解释了TREX1为何能够获得区别于同类核酸酶的双链DNA选择性。

除R128和底物识别环外，研究团队还鉴定出一个此前未知的辅助DNA结合界面B-site。该界面并不直接决定TREX1是否具有DNA切割活性，但在细胞环境中具有重要功能。由于cGAS与DNA结合后常形成相分离凝聚体，TREX1若要有效终止免疫信号，不仅需要具备酶活，还需要进入这些DNA富集区域并与cGAS竞争DNA结合。B-site正是在这一过程中发挥作用，帮助TREX1更有效地接近并处理正在触发免疫的DNA，表明其在限制cGAS活化中具有独立于核酸酶活性的辅助功能。

该研究还从进化角度追溯了TREX1相关功能的来源。系统发育分析表明，含有R128等位特征的后生动物TREX蛋白构成一个保守的双链DNA核酸酶家族，并常与cGAS样受体同时存在。TREX1起源于细菌中的DnaQ类核酸酶，最初主要参与基础DNA代谢；在动物演化过程中，TREX1逐步获得R128等关键位点以及额外的DNA结合模块，最终形成了识别双链DNA并参与免疫调控的能力。这暗示TREX1与cGAS之间并非简单共存，而是在长期演化过程中形成了相互适配的功能关系。

该研究也为理解TREX1相关疾病提供了新的视角。研究显示，多种与自身免疫疾病和肿瘤相关的TREX1突变集中在TREX1-dsDNA相互作用界面，而非经典催化位点。这意味着，相关免疫异常不一定源于TREX1完全失去降解能力，也可能来自其对关键DNA底物识别和控制能力的缺失。在肿瘤模型中，破坏TREX1的DNA识别能力可增强cGAS-STING通路活性，提高干扰素水平，并抑制肿瘤生长，提示靶向TREX1-dsDNA界面可能成为调控抗肿瘤免疫的新思路。

总体而言，该研究表明，TREX1的功能特异性由一套模块化的双链DNA识别架构所定义，包括R128、底物识别环和辅助DNA结合界面B-site。TREX1因此不仅是清除胞质DNA的核酸酶，也是决定DNA是否进入免疫识别通路的重要限制因子。这一发现深化了对DNA免疫稳态分子基础的理解，并为自身免疫疾病和肿瘤免疫干预提供了新的思路。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请周稳副教授进行了专访，为大家进一步详细解读。

CellPress：

这项工作的核心创新点是什么？

周稳副教授：

这项工作的核心创新点，在于我们重新界定了TREX1在DNA免疫调控中的作用。过去，TREX1更多被理解为一个负责降解DNA的核酸酶；而我们的研究表明，TREX1真正关键的特征，不只是催化活性，而是它对双链DNA的识别能力。也就是说，TREX1并不是被动地清除DNA，而是在更前端决定哪些DNA会被及时降解，哪些DNA会继续暴露给cGAS并触发免疫反应。这个识别过程本身，就是控制DNA免疫阈值的重要机制。从机制上看，我们进一步解析了TREX1识别双链DNA的分子基础，发现R128、eSSL和B-site等多个模块共同决定了它对双链DNA的选择性识别和处理能力。这不仅解释了TREX1为何不同于同家族其他核酸酶，也把DNA代谢、免疫稳态以及疾病相关突变更系统地联系了起来。

CellPress：

研究过程中遇到的最大挑战是什么？你们是如何解决的？

周稳副教授：

最大的挑战，是把一个长期被视为“核酸酶活性问题”的现象，真正解析到“底物识别机制”这一层。因为要证明TREX1的关键不只是DNA降解能力，而是对双链DNA的特异性识别，必须同时建立进化、生化、结构和细胞层面的证据。我们首先锁定了R128这一关键位点，并通过功能互换实验确立了它的决定性作用：TREX1失去R128后会选择性丧失双链DNA识别能力，而将这一位点引入TREX2，则足以赋予后者处理双链DNA的能力。在此基础上，我们进一步结合结构、生化和细胞实验，逐步解析了TREX1如何通过多模块协同完成双链DNA识别和降解。另一个重要挑战，是如何将这一机制放回细胞环境中理解，而不仅停留在体外酶学行为。B-site的发现帮助我们把TREX1与cGAS-DNA凝聚体中的竞争过程联系起来，从而将底物识别、DNA竞争和免疫信号平衡放在一起去思考。

CellPress：

这项成果的潜在意义是什么？下一步最想推进的方向是什么？

周稳副教授：

我认为这项工作的意义主要体现在两个层面。首先，在基础研究层面，它提示我们，免疫系统需要控制的并不只是DNA本身的存在，而是DNA被如何识别和处理。TREX1的例子说明，决定免疫是否被触发的关键，往往不只是核酸是否出现，而在于它是否进入了正确的识别和处理通路。其次，在疾病和转化层面，这项研究提示，很多TREX1相关疾病突变影响的可能并不是催化本身，而是DNA识别过程。因此，未来如果要更精准地调控TREX1-cGAS这一信号，靶向DNA识别界面可能比简单抑制酶活更具选择性。下一步，我们希望继续沿着两个方向推进。一是进一步理解不同类型DNA底物在细胞内是如何被TREX1区分和处理的，以及这一过程如何与空间定位、相分离和受体竞争相联系。二是围绕TREX1的DNA识别界面探索更有针对性的调控策略，并评估其在自身免疫和肿瘤免疫中的潜在价值。

作者介绍

周稳，南方科技大学生命科学学院副教授、博士生导师，国家优秀青年科学基金（海外）获得者。主要研究方向为天然免疫稳态的分子机制以及免疫凝聚体生物学，综合运用生物化学、结构生物学、细胞生物学和动物模型等手段，系统研究核酸免疫通路及其在疾病中的功能与调控。迄今共发表学术论文26篇，以第一作者或通讯作者身份在Cell、Immunity、Molecular Cell、Nature Communications和PNAS等期刊发表研究论文，并以合作作者身份在Nature、Cell、Science Immunology等期刊发表相关成果；同时受邀在Immunity、Molecular Cell、Nature Chemical Biology等期刊撰写综述文章。相关研究成果曾被Immunity、Developmental Cell、哈佛医学院、Parker研究所及BioArt等平台报道。