浙大王良静团队Trends in Microbiology封面观点 | 菌群用于临床肿瘤免疫治疗的机会与挑战

CellPress细胞科学

2026-04-26 12:04发布于北京CellPress细胞科学官方账号

问AI · 4D框架为何能加速菌群临床转化？

生命科学

Life science

近年来基础研究已充分表明，肠道菌群在调节肿瘤免疫治疗疗效方面发挥着不可或缺的作用。尽管临床前研究结果令人振奋，但应用微生物的干预策略仍鲜有进入临床试验阶段。近日，浙江大学医学院附属第二医院王良静教授与贾丁佳成特聘研究员受邀作为共同通讯作者，在Cell Press细胞出版社旗下期刊 Trends in Microbiology 发表了题为“Opportunities and challenges in applying microbiota to clinical cancer immunotherapy”的Opinion观点论文，被遴选为当期封面文章。文章结合当前利用粪菌移植及特定菌株作为辅助手段以增强免疫检查点阻断治疗的临床试验进展，系统梳理并深入分析了相关研究现状与关键问题。重点探讨了临床试验设计中面临的多重挑战，包括供体筛选标准、患者入组策略、移植操作流程、抗生素使用规范、安全性评估以及临床终点评价等核心环节。在此基础上，文章创新性地提出了一个全面的“4D”框架（Diversity, Diffusion, Depth, Delicacy，即“更多、更宽、更深、更精”），旨在为微生物群研究从基础走向临床应用提供系统化路径，加速科研成果的临床转化。

有兴趣在Trends in Microbiology发表您的综述文章？请扫描提交论文提案 (presubmission inquiry)。

一、肠道菌群与免疫检查点阻断治疗的一个“十年”

肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点阻断（ICB）治疗，通过激活宿主免疫系统对抗肿瘤，已为肿瘤学领域带来革命性进展。然而，其临床应用仍受到多重因素限制，包括疗效反应率差异显著、先天或获得性耐药，以及严重的免疫相关不良事件（irAEs）。这些问题凸显出亟需开发既能提升治疗效果又能降低毒性的创新策略。

▲图1. 微生物在肿瘤免疫治疗领域的研究时间线

在众多新兴方向中，肠道菌群逐渐被认为是影响免疫治疗疗效的重要调控因素。回顾过去十年，日益积累的临床前与临床研究证据表明，粪菌移植（FMT）、特定的菌群组合以及工程化菌株，均可提高ICB治疗的应答率（见图1）。尽管机制研究不断深入，但这些发现向临床实践的转化进程仍较为缓慢。少数临床试验探索了基于微生物干预在ICB治疗中的应用，但入组患者数量差异较大且总体规模偏小，也在一定程度上限制了结果的统计效力及其推广性。目前临床试验主要集中于黑色素瘤和非小细胞肺癌，这一策略具有合理性，因为这两类肿瘤对ICB治疗本身具有较高的基础应答率，从而更有利于观察微生物干预所带来的增效作用。然而，在实现广泛临床应用之前，仍需解决多方面挑战，包括优化FMT供体筛选、完善患者入组流程、规范给药与操作方案、确保长期安全性，以及进一步深化作用机制的理解（见图2）。

▲图2. 基于微生物干预的免疫治疗临床试验的关键考量因素

二、临床转化中的关键问题：从供体到实施的系统挑战

首先，FMT供体选择至关重要。目前主要来源包括ICB治疗应答良好的患者或健康志愿者，但研究表明，决定疗效的关键在于微生物组成，而非供体的临床反应程度或肿瘤类型匹配。与此同时，患者来源供体存在更高感染风险，而健康供体虽更易获取，却缺乏明确的筛选标准。未来需重点识别“核心功能菌群”，并探索“通用高效供体”等新策略。

在患者入组与管理方面，需严格控制抗生素、饮食及生活方式等混杂因素，同时在单中心与多中心研究之间权衡数据一致性与推广性。值得注意的是，传统生物标志物（如PD-L1、肿瘤突变负荷TMB）在微生物干预中的预测价值仍不明确，提示需构建整合微生物组与免疫特征的综合分层体系。

在实施层面，菌群移植的给药方式（如肠镜、口服胶囊）、频次及与免疫治疗的时序关系尚未统一。定植评估多依赖宏基因组测序，但仍难区分短暂通过与真实定植，标准化体系亟待建立。此外，抗生素预处理虽可能促进菌群定植，但也可能削弱免疫治疗效果，其应用策略仍需谨慎权衡。

安全性方面，FMT总体耐受性良好，多数不良反应为短暂胃肠道症状，且目前证据显示其不会增加免疫相关不良事件发生率。然而，感染风险、长期代谢影响及与激素等辅助用药的相互作用仍需持续关注。

在终点评价上，当前研究逐步采用多维度整合分析，包括微生物组、免疫状态及代谢特征等指标。但采样时间、检测方法及随访策略尚缺乏统一标准，同时免疫治疗特有的“假进展”、“延迟响应”等现象也增加了疗效评估的复杂性。

三、 “4D”框架：推动微生物群精准赋能免疫治疗

为加速微生物群在肿瘤免疫治疗中的临床转化，作者提出“4D”框架，即多样性（Diversity）、扩散性（Diffusion）、深度（Depth）与精细度（Delicacy），为未来研究提供系统性路径（见图3）。

多样性（Diversity）：突破传统以细菌为中心的研究范式，拓展至真菌、噬菌体等“被忽视的微生物群”，并关注肿瘤内微生物群等特定空间分布。同时，应纳入更多不同地域和人群的数据，提高研究结论的普适性。

▲图3. 未来微生物研究中实现临床转化的‘4D’框架

扩散性（Diffusion）：将研究目标从单纯“增强疗效”拓展至“兼顾降低毒性”，开发既能提升免疫反应又可减少不良反应的微生物策略。此外，推动从FMT向标准化、可规模化的合成微生态制剂转变，以提升可控性与可重复性。

深度（Depth）：从机制层面深化认知，不仅解析菌群组成，更要识别功能性菌株及其与免疫系统的互作机制。同时，借助人源化模型等先进技术，系统揭示肠道与肿瘤微环境之间的免疫联动。

精细度（Delicacy）：强调个体化与精准干预，充分考虑不同肠道部位的生态差异，避免“一刀切”的移植策略。未来可通过合成生物学改造菌株，或利用关键微生物代谢产物，实现更稳定、安全且可控的治疗效果。

四、研究前景与展望

总体来看，基于微生物群的干预策略在肿瘤免疫治疗中展现出巨大潜力，但从基础研究走向临床应用仍面临诸多挑战。人类微生物组的高度复杂性和个体差异性持续阻碍着明确的因果推断，核心功能类群的识别尤其困难。此外，广泛实施还面临巨大的经济和后勤障碍，严格的供体筛选、复杂的生产制备及质量控制所带来的成本十分高昂。建立和维护标准化粪菌库所面临的后勤挑战也加大了可及性的难度，在一定程度上限制了广泛推广。

当前，微生物干预大致沿三条路径发展，每条路径各有其独特的利弊权衡：其一是粪菌移植，虽已显示临床价值，但由于其成分复杂且不可控，在标准化、规模化及监管审批方面面临挑战；其二是特定的菌群组合或单个菌种，在可重复性、安全性及产业化方面更具优势，但如何选择最优菌株仍具有挑战性；其三是工程化菌株，通过精准设计实现更强功能与安全性，但面临更高的监管门槛。整体而言，研究趋势正从复杂、不可控的混合体系，逐步迈向标准化、精准化和工程化的解决方案。

展望未来，若能在科学严谨与风险可控的前提下推进微生物调控策略，有望同时提升免疫治疗疗效、降低不良反应，并为治疗选择有限的晚期肿瘤患者提供独特机遇。

论文作者介绍

王良静

教授

王良静，教授、主任医师、博士生导师、浙江大学求是特聘医师，浙江大学医学院附属第二医院副院长，浙江大学胃肠病研究所所长，国家“万人计划”科技创新领军人才。担任中国医师协会消化医师分会第六届委员会副会长，中华医学会消化病学分会委员兼微生态学组副组长，浙江省医学会消化分会候任主委，浙江省医师协会消化医师分会会长等职务。研究聚焦肠道稳态及相关疾病的微生态干预，成果作为最后通讯作者发表于Cell, Nature Aging, Nature Communications, J Clin Invest等国际期刊。

贾丁佳成

特聘研究员

贾丁佳成，浙大二院消化内科医师，医学院特聘研究员，美国CMU梅隆研究所访问学者。担任 iMeta 青年编委，入选浙江省青年人才托举工程。研究方向为肠道微生态与肿瘤免疫治疗。以第一作者在Cell等发表研究论文，受邀以通讯作者为Cell Host & Microbe, Trends 系列等撰写述评及综述。