Science Bulletin | 赵维莅教授团队揭示胚层发育与淋巴瘤结外侵犯的器官趋向性

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有高度异质性，约1/3患者累及结外部位，不同结外器官受累对预后的影响差异显著。近年来研究发现，不同结外器官侵犯具有独特的生物学行为和分子特征，但其发生规律及调控机制尚不明确。胚胎发育过程中，外胚层、内胚层和中胚层分别分化形成不同的器官系统。近期研究首次发现DLBCL不同结外器官侵犯存在胚层依赖的特性，通过分析不同胚层来源结外侵犯的临床、基因组及转录组特征，探索其发生机制，为结外DLBCL的靶向治疗提供理论依据。

该研究根据受累器官的胚层起源，将发生结外受累的DLBCL患者分为三组：中枢神经系统、乳房、皮肤和鼻腔受累归为外胚层起源；胃肠道、甲状腺、肺、肝脏和胰腺受累归为内胚层起源；骨骼、骨髓、睾丸、肾脏/肾上腺及子宫/卵巢受累归为中胚层起源；仅淋巴结受累的患者作为对照组。基于上述分组，研究发现，在接受R-CHOP方案治疗后，与外胚层及内胚层来源的结外受累相比，中胚层来源的结外受累与更差的无进展生存期和总生存期显著相关。各胚层来源的结外受累在致癌突变谱上具有显著差异：外胚层来源的结外受累以MYD88、PIM1、TBL1XR1突变为特征；内胚层来源的结外受累以TP53、TET2突变为特征；中胚层来源的结外受累则以MYD88、PIM1、TBL1XR1、CD79B突变为特征。为了验证致癌突变对器官趋向性的直接影响，该研究构建了模拟上述突变特征的细胞株并开展了斑马鱼异种移植实验。结果显示：携带外胚层和中胚层共有突变（MYD88/PIM1/TBL1XR1）的细胞迅速向斑马鱼的大脑（外胚层代表器官）和尾部造血组织（中胚层代表器官）迁移，而携带CD79B突变的细胞主要趋向尾部造血组织；同时，携带TP53突变或TET2敲除的细胞精准趋向了肝脏和胃肠道（内胚层代表器官）。

值得注意的是，DLBCL的器官趋向性迁移表现出与胚层发育时序相对应的差异，其迁移依次发生于外胚层、内胚层及中胚层来源的器官，这一时序与胚层发育过程高度相似。斑马鱼实验重现了这一迁移时序性：在注射淋巴瘤细胞2天后，率先观察到其向大脑快速迁移；注射4天后，细胞开始向胃肠道和肝脏发生迁移；而向尾部造血组织的迁移出现时间最晚。单细胞RNA测序进一步显示，恶性B细胞的演化遵循着模拟胚层发育过程的轨迹，从富集NF-κB和T细胞活化信号的细胞状态，分化为两个不同分支：一条分支上调B细胞受体信号，另一分支维持持续的T细胞活化。然而，与恶性B细胞不同，肿瘤微环境中的T细胞分化轨迹并不遵循胚层发育的线性演化规律。轨迹分析显示，中胚层组的CD4⁺和CD8⁺T细胞主要停滞在未分化的初始状态，Naïve T细胞高度富集；以此为起点，外胚层和内胚层组的T细胞走向了不同的分化结局：外胚层组主要分化为效应增殖表型（如CD8+ Prolif、CD4⁺ Tfh），展现出T细胞活化增殖、细胞毒性及抗原呈递能力；内胚层组则主要向免疫耐受和耗竭表型（如CD4⁺ Treg、CD8⁺ Tex）演化。这表明肿瘤微环境中的T细胞特征并未复刻胚层演化时序，而是更多受到特定靶器官局部微环境的特异性塑造。

在免疫检查点方面，外胚层、内胚层和中胚层来源的结外受累分别表现出LGALS9、PD-L1和B7-H3的显著上调。体外细胞实验进一步验证了这三种特异性分子在介导肿瘤免疫逃逸及影响治疗反应中的关键作用。外胚层特征分子（LGALS9）和内胚层特征分子（PD-L1）的高表达能够有效激活微环境中的效应T细胞（如CD8⁺及Temra细胞），并保持肿瘤细胞对利妥昔单抗的高度敏感性，显著降低肿瘤存活率。中胚层特征分子（B7-H3）的高表达则促使T细胞停滞于未分化的初始状态（Naïve T），并介导了肿瘤对利妥昔单抗的耐药性。更重要的是，实验证实敲低B7-H3能够成功逆转这一免疫逃逸现象，不仅恢复了效应T细胞的数量，也重新确立了肿瘤细胞对利妥昔单抗的敏感性。

图1. 淋巴瘤的结外侵袭呈现出明显的胚层依赖的器官趋向性

该研究首次证实，淋巴瘤的结外侵袭具有胚层依赖性的器官趋向性规律，且在突变谱、信号通路、迁移时序及演化轨迹等维度上均存在显著的生物学异质性。该研究从胚层发育的全新视角系统解析了肿瘤结外浸润的分子基础，为深入理解肿瘤侵袭与转移机制提供了重要理论依据。基于上述发现，未来有望构建基于胚层依赖性侵袭模式的精准干预策略，从而为肿瘤个体化治疗提供新的靶点与思路，进一步提升临床疗效并改善患者预后，具有重要的学术价值和潜在的社会效益。

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科、上海血液学研究所赵维莅教授和张慕晨主治医师为论文共同通讯作者，已出站博士后董妍（现空军军医大学附属西京医院医师）、许彭鹏主任医师为论文共同第一作者。该研究得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。