FLAURA2 研究显示奥希替尼联合化疗可为表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来显著生存获益，已经成为标准一线治疗方案。值得注意的是，对于脑转移、合并 TP53 突变、L858R 突变亚型等预后较差的难治患者，联合方案也显示出令人鼓舞的疗效，有望树立高危人群的治疗新标准。
本文分享一例首诊时即存在脑、双肺、肾上腺、淋巴结等广泛转移的 EGFR 突变晚期 NSCLC 病例，患者同时存在 TP53 共突变，属于临床和分子「双高危」类型。患者接受奥希替尼联合化疗一线治疗后，病灶快速退缩，2 个周期后肺部及脑部病灶即达到部分缓解（PR），且不良反应轻微，获得了显著的临床获益。该病例由辽宁省肿瘤医院邹丹医生提供，并邀请辽宁省肿瘤医院于淼淼教授进行点评。
病例介绍
>>>> 基本信息
女性，39 岁。
>>>> 主诉
刺激性干咳 1 个月，发现肺占位 4 天。
>>>> 现病史
患者入院前1 个月前无明显诱因出现刺激性干咳，无胸痛、发热及咯血，口服止咳药略缓解，但仍反复咳嗽。4 日前于当地医院行胸部 CT，提示左肺上叶尖后段实性结节，大小约 34 mm × 23 mm，可见分叶、毛刺、胸膜凹陷等恶性征象；双肺见多发小结节。
>>>> 既往史
既往体健，2 年前行阑尾炎手术。
>>>> 辅助检查
胸腹部增强 CT：左肺上叶见不规则软组织肿块影，大小约 33 mm × 23 mm，可见分叶、毛刺、胸膜凹陷、棘状突起、空洞征象，增强扫描轻度不均匀强化；双肺弥漫多发结节。考虑：左肺上叶占位，恶性可能大；双肺多发转移瘤；纵隔及双肺门淋巴结肿大；双锁骨上淋巴结稍大；心包积液；左侧肾上腺增粗，可疑转移。
脑增强 MRI：脑内多发强化结节影，部分呈长 T1 长 T2 信号影，较大者位于左枕叶，约 7 mm × 6 mm × 6 mm，转移瘤可能大。
骨扫描：胸 11 局部及右侧胫骨上端异常。
肿瘤标志物：细胞角蛋白 19 片段 35.1 ng/mL，神经元特异烯醇化酶 39.3 μg/L。
病理学检查：行肺穿刺活检术，病理示符合腺癌，免疫组化：CK7(+)，TTF1(+)，NapsinA(+)，P40(-)，CK5/6(-)，Ki67 15%(+)，P53(+)，INSM1(-)，CK(+)。
基因检测：EGFR 19 外显子缺失 c.2235_2249del(p.E746_A750del)，TP53 第 7 外显子突变 c.742C>G(p.R248G)，MSS，PD-L1 TPS 1%。
>>>> 诊断
左肺上叶腺癌（cT4N3M1c，ⅣB 期），伴双肺、脑、肾上腺及纵隔、双肺门淋巴结转移，EGFR 19del 合并 TP53 突变。
>>>> 治疗经过
患者接受奥希替尼 + 培美曲塞 + 铂类（PC）治疗。2 周期后复查发现，肺、脑、肾上腺病灶较前明显减小，疗效评估为部分缓解（PR）。治疗 4 周期后维持 PR。
治疗期间患者出现 1 级乏力、1 级恶心及 1 级贫血，经对症治疗后好转。
目前该患者正在接受奥希替尼 + 培美曲塞维持治疗。
图 1. 基线及治疗后颅外病灶变化
图 2. 基线及治疗后颅内病灶变化
病例点评
于淼淼教授：
突破高危瓶颈，FLAURA2 方案推动 EGFR 突变肺癌进入一线强化治疗时代
近年来，NSCLC 精准治疗不断发展。凭借显著的疗效优势，以奥希替尼为代表的三代 EGFR-TKI 已成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线标准治疗方案。然而，并非所有患者都能从 EGFR-TKI 单药一线治疗中取得令人满意的获益。多项研究发现，伴有中枢神经系统（CNS）转移、肝转移、TP53 突变、L858R 突变亚型和循环肿瘤 DNA（ctDNA）阳性的患者，接受单纯靶向治疗的疗效有限，中位无进展生存期（PFS）仅为 11~14 个月[1,2]。同时，一线靶向治疗后，约25%~40% 的患者未再接受后续治疗[1]。因此，不断改进一线治疗疗效是迫切的临床需求。
FLAURA2 研究为 EGFR 突变晚期 NSCLC 一线治疗带来重要突破。研究证实，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗可显著延长 PFS（25.5 个月 vs 16.7 个月，HR 0.62，P ＜ 0.001）和总生存期（OS，47.5 个月 vs 37.6 个月，HR 0.77，P = 0.02）[3,4]，树立了 EGFR 突变晚期肺癌患者的生存新标杆，并成为国内外权威指南一致推荐的一线治疗方案。
在高危患者的治疗中，FLAURA2 研究同样交出了优异答卷。高达 70% 的 EGFR 突变患者在病程中可发生脑转移[5]，而脑转移一旦发生，自然生存时间仅为 1~2 个月[6]。FLAURA2 研究分析显示，在基线 CNS 转移患者中，联合组和单药组的 CNS PFS 分别是 30.2 个月 vs 27.6 个月，CNS 全分析集（cFAS）的 CNS PFS HR 为 0.58，事后 CNS 评估反应集（cEFR）的 CNS PFS HR 为 0.40。两组 2 年 CNS 进展率分别是 9% vs 23%。对于基线没有 CNS 转移的患者，两组 CNS PFS HR 为 0.67[7]，表明奥希替尼联合化疗可强力抑制和预防 CNS 转移的发生发展。
TP53 突变与更高的肿瘤负荷、EGFR-TKI 耐药及不良预后相关[1,8]。对于合并 TP53 突变的患者，FLAURA2 研究回顾性分析显示，联合组对比单药组的 PFS HR 为 0.57[1]。在专门针对 EGFR/TP53 共突变人群开展的前瞻性随机 Ⅲ 期 TOP 研究中，奥希替尼联合化疗同样较单纯奥希替尼组展现出显著的 PFS 获益，两组中位 PFS 分别为 34.0 个月 vs 15.6 个月（HR 0.44，95%CI 0.32-0.60，P＜0.001）；尽管 OS 数据尚未成熟，但联合组已呈现出明确的获益趋势（HR 0.57，95%CI 0.38-0.88）[9]。此外，奥希替尼联合化疗在肝转移、L858R 突变、ctDNA 阳性等其他高危患者中均展现出疗效优势[1]。这些数据重新定义了高危 EGFR 突变患者的一线治疗标准，使高危患者获得了前所未有的良好结局。
本例患者在首诊时即伴有脑、双肺、肾上腺、淋巴结等广泛转移，肿瘤负荷高；同时基因检测提示 EGFR 突变合并 TP53 突变，兼具临床及分子层面的高危因素。患者接受一线奥希替尼联合含铂化疗后疗效显著，颅外及颅内病灶均明显退缩，治疗过程中不良反应仅为 1 级，可控且易于管理，极大保障了患者的生活质量。本病例再次表明，FLAURA2 方案填补了靶向单药在高危患者中疗效不足的缺口，为这些难治患者提供了强化精准治疗方案，带来了新的生存高度，推动高危患者的治疗真正迈入联合治疗新时代。
于淼淼 教授
辽宁省肿瘤医院 胸内科三病区
副主任医师 医学博士 硕士生导师
美国韦恩州立大学访问学者
辽宁省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会 委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤多学科协作诊疗专业委员会 委员
辽宁省细胞生物学会肿瘤靶向治疗专业委员会 委员
辽宁省细胞生物学会肿瘤智能医疗专业委员会 委员
北京肿瘤防治研究会免疫分委会 委员
北京医学奖励基因会肺癌医学青年专家委员会 委员
辽宁省生命科学学会淋巴瘤骨髓瘤专委会 委员
辽宁省营养学会健康宣教分会 委员
辽宁省营养学会体重管理委员会 委员
邹丹 医生
胸内科三病区主治医师
肿瘤学博士
毕业于中国医科大学
学术任职：中国抗癌协会会员
科研成果：以第一作者发表多篇 SCI 论文，承担国自然青年基金1项
专业方向：从事肿瘤内科科研及临床工作多年，擅长恶性肿瘤侵袭转移机制研究，以及常见恶性肿瘤的内科诊疗
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：nyh
项目审核：杨静、秋树叶
参考文献