进展性肺纤维化（PPF）患者的长期预后依然不容乐观，现有治疗药物尼达尼布虽然能够延缓肺功能下降，但由于胃肠道不良反应导致患者中断治疗的情况较为常见，且疾病仍会继续进展。新型磷酸二酯酶 4B（PDE4B）选择性抑制剂那米司特的 III 期临床试验——FIBRONEER-ILD 试验，近期完成了完整随访分析，并将结果发表于 European Respiratory Journal。这一研究是 ILD 领域首个在随机对照试验中显示死亡风险显著下降的临床研究。本文对其完整随访数据进行系统梳理解读。
首个显示死亡风险下降的 ILD 随机对照试验，两剂量组均显示获益
FIBRONEER-ILD 试验共纳入 1176 例 PPF 患者，按 1:1:1 比例随机分配至安慰剂组、那米司特 9 mg 每日两次组和 18 mg 每日两次组，其中 512 例患者同时使用背景尼达尼布治疗。在 52 周主要终点分析完成后，试验继续延伸随访至所有患者完成试验，受试者接受试验药物的平均时长为 15.1 个月，平均观察期为 17.0 个月。
至最终数据库锁定时，安慰剂组死亡率为 16.3%，9 mg 每日两次组与 18 mg 每日两次组分别为 9.2% 和 8.7%。这也是 ILD 领域随机对照试验中首次观察到死亡风险下降的研究，两个剂量组均显示出约 49% 的死亡风险降低，风险比 0.51，95% 置信区间 0.34 至 0.78，该结果来自探索性分析，解读时需结合整体证据，见图 1。进一步分析死亡原因，64.2% 的死亡被判定为呼吸系统相关死亡，那米司特对呼吸相关死亡的风险降低同样较为明显，9 mg 每日两次组风险比为 0.38，95% 置信区间 0.22 至 0.65，18 mg 每日两次组为 0.43，95% 置信区间 0.25 至 0.72。倾斜点分析结果提示仅在极端情景假设下统计显著性才会消失，支持了结果的稳健性。在安慰剂组 17 个月随访死亡率约 16%、且 44% 患者已在接受尼达尼布治疗的高风险人群中，这一结果具有一定的临床参考价值。
图 1 那米司特两个剂量组与安慰剂组的死亡时间 Kaplan-Meier 曲线
多项临床终点数据与肺功能改善方向一致
关键次要复合终点定义为首次发生 ILD 急性加重、因呼吸原因住院或死亡的时间。至最终数据库锁定时，安慰剂组事件发生率为 36.5%，9 mg 每日两次组和 18 mg 每日两次组分别为 29.5% 和 28.9%，两组风险分别降低 22%，风险比 0.78，95% 置信区间 0.61 至 1.00，P 值为 0.05；以及降低 23%，风险比 0.77，95% 置信区间 0.60 至 0.99，P 值为 0.04，见图 2。
其他次要终点方向与此一致。ILD 急性加重或死亡的风险，9 mg 每日两次组降低 30%，风险比 0.70，95% 置信区间 0.51 至 0.96；18 mg 每日两次组降低 41%，风险比 0.59，95% 置信区间 0.43 至 0.82。因呼吸原因住院或死亡的风险，9 mg 每日两次组降低 26%，风险比 0.74，95% 置信区间 0.57 至 0.96；18 mg 每日两次组降低 24%，风险比 0.76，95% 置信区间 0.59 至 0.99。FVC 较基线绝对下降超过预测值 10% 或死亡的风险，9 mg 每日两次组降低 31%，风险比 0.69，95% 置信区间 0.54 至 0.87；18 mg 每日两次组降低 29%，风险比 0.71，95% 置信区间 0.56 至 0.89。一氧化碳弥散量（DLco）预测值下降超过 15% 或死亡的终点，两组置信区间均跨越 1，未见统计学显著差异。
图 2 那米司特 9 mg 每日两次组与安慰剂相比，全部关键次要终点及次要时间事件终点的风险比森林图
在肺功能层面，到第 2 周时两个那米司特组的用力肺活量（FVC）下降曲线已与安慰剂组出现分离，差距持续至第 76 周，见图 3。第 76 周时安慰剂组 FVC 校正平均变化量为 −224.9 mL，9 mg 每日两次组为 −119.7 mL，18 mg 每日两次组为 −140.6 mL，与安慰剂相比校正均差分别为 +105.2 mL，95% 置信区间 62.2 至 148.2，以及 +84.3 mL，95% 置信区间 41.2 至 127.4。
图 3 那米司特两个剂量组与安慰剂组自基线至第 76 周的 FVC 变化曲线，两治疗组到第 2 周时已持续优于安慰剂组
联用尼达尼布与单药治疗的亚组结果存在数值差异
试验中约 44% 的患者使用了背景尼达尼布。未使用尼达尼布的患者中，9 mg 每日两次组和 18 mg 每日两次组复合终点风险降低分别为 31%，风险比 0.69，95% 置信区间 0.49 至 0.97；以及 35%，风险比 0.65，95% 置信区间 0.46 至 0.92。使用背景尼达尼布的患者中，相应风险降低为 10%，风险比 0.90，95% 置信区间 0.63 至 1.30；以及 7%，风险比 0.93，95% 置信区间 0.65 至 1.34，统计学上未达显著性。研究者分析认为，尼达尼布本身对复合终点中住院和急性加重组存在一定保护效应，可能导致该亚组安慰剂基线事件率偏低，从而影响了那米司特效应的可观察程度。
在死亡终点的亚组分析中，无论是否联用尼达尼布，那米司特均显示出数值上的死亡风险降低。联合尼达尼布患者中，9 mg 每日两次组风险比为 0.47，95% 置信区间 0.25 至 0.90；18 mg 每日两次组风险比为 0.59，95% 置信区间 0.33 至 1.06。未使用尼达尼布患者中，9 mg 每日两次组风险比为 0.55，95% 置信区间 0.32 至 0.95；18 mg 每日两次组风险比为 0.44，95% 置信区间 0.24 至 0.81。亚组间交互作用检验 P 值分别为 0.73 和 0.51，两亚组间差异不具有统计学意义。
长期随访安全性特征与 52 周数据基本一致
随访时间延长至平均 15.1 个月后，那米司特的整体安全性特征与 52 周分析基本一致。各组因不良事件导致药物中断的比例相近，安慰剂组 12.5%，9 mg 每日两次组 12.0%，18 mg 每日两次组 12.3%。严重不良事件发生率在三组间分别为 46.9%、39.9% 和 43.0%，致死性不良事件报告率分别为 9.7%、4.8% 和 3.1%。
腹泻是各组中发生率最高的不良事件。未使用背景尼达尼布的患者中，安慰剂组、9 mg 每日两次组、18 mg 每日两次组腹泻发生率依次为 17.1%、17.7% 和 27.3%；联合尼达尼布使用的患者中依次为 37.6%、51.4% 和 49.7%，发生率升高与尼达尼布本身的胃肠道毒性叠加有关。因腹泻停药的比例相对有限，腹泻严重程度以 1 至 2 级为主，3 级发生率在三组中分别为 2.0%、3.9% 和 1.4%，未见 4 级或 5 级事件。血管炎、抑郁、自杀意念与行为及潜在药物性肝损伤等特殊关注事项，各组间均未见明显差异。
本研究存在若干局限性：试验排除了正在接受免疫调节治疗的患者，其结果在结缔组织病相关 ILD 中的适用性尚待进一步明确；ILD 急性加重和呼吸原因住院的判定基于研究者评估而非独立裁定；试验未经效力设计用于亚组分析。综合而言，FIBRONEER-ILD 试验完整随访数据显示，那米司特在 PPF 患者中可持续减缓肺功能下降，并对急性加重、住院及死亡等临床终点显示出一定的保护效应，安全性特征在长期随访中保持稳定，为该领域的治疗探索提供了新的参考数据。
总结
FIBRONEER-ILD 试验完整随访数据显示，那米司特在 PPF 患者中可持续减缓肺功能下降，两个剂量组均观察到约 49% 的死亡风险降低，多项临床复合终点同步获益，安全性特征在长期随访中保持稳定。该结果来自探索性分析，且试验排除了接受免疫调节治疗的患者，结论在结缔组织病相关 ILD 人群中的适用性尚待进一步明确。
策划：超超