KRAS基因的突变位点有多种突变的可能性，其中G12C目前已经有了靶向药获批，但是在癌王胰腺癌里G12D的突变频率是最高的。对于KRAS基因的G12D目前还没任何的靶向药获批，今天癌度给大家编译一篇刚刚发表在《新英格兰医学杂志》的重磅研究。一种名为Setidegrasib的全新药物，采用了和传统靶向药完全不同的作用机制在已经经历过多线治疗的晚期肺癌和胰腺癌患者中，显示出了令人鼓舞的疗效。
本文参考文献刊例示意图
一、为什么KRAS基因G12D突变这么难对付？
在肺癌和胰腺癌的基因检测报告中，KRAS基因是一个经常出现的名称。对于KRAS基因要检测突变的位点类型，今天我们癌度给大家聊的是KRAS基因的G12D。这个位点在非小细胞肺癌中的发生频率约占5%（欧美肺癌患者的KRAS突变概率较高），而在胰腺癌中比例高达40%，也就是说每10个胰腺癌患者里就有4个携带这种突变。
尽管最近科学家攻克了KRAS的另一种突变类型G12C，开发出了对应的靶向药，但KRAS的G12D的分子结构不同，表面的"结合口袋"太浅、太滑，这就导致传统的靶向药无法有效附着，就像钥匙插不进锁孔一样。于是携带KRAS的G12D突变的患者只能依靠化疗和免疫治疗，一旦这些方案失效就几乎没有精准的后续选择。
二、Setidegrasib：用"蛋白降解"打开新思路
今天给大家介绍的Setidegrasib（代号ASP3082）不是传统意义上的靶向药，而是采用了一种被称为"蛋白降解"的全新机制。咱们可以用一个简单的比喻来理解：传统的靶向药像是用手按住一个坏蛋，但是只要手一松那么坏蛋还会继续作乱；而Setidegrasib则是给坏蛋贴上了"回收标签"，让细胞自己把它识别出来、拖走、彻底分解。这种方式不需要结合到蛋白的活性位点，绕开了G12D分子结构带来的障碍，所以能从根本上清除出现问题的KRAS基因G12D编码的蛋白。
这项全球多中心一期临床研究共纳入203名已经接受过多种治疗的晚期实体瘤患者，包括肺癌和胰腺癌。研究探索了不同的给药剂量，最终确定每周静脉输注一次、每次600毫克为最合适的方案。
其中肺癌方面的治疗结果令人振奋。45名携带KRAS基因G12D突变的经过化疗和免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，接受Setidegrasib治疗后36%的人肿瘤病灶明显缩小，控制疾病不进展的时间中位数达到8.3个月，12个月时仍然存活的患者比例接近六成。这类患者在过去接受化疗时，肿瘤缩小的比例通常只有10%左右，生存时间也更短，所以治疗的疗效差距还是很明显。
胰腺癌方面的治疗数据同样很不错。这个研究纳入了21名晚期胰腺癌患者，其中67%的患者已经是三线治疗（前面两套方案都已经失败了）。24%的患者肿瘤病灶明显缩小，总体生存时间中位数达到10.3个月。胰腺癌向来被认为是最难治的癌症之一，三线治疗患者过去的生存时间通常只有6个月左右，所以Setidegrasib这款药的治疗结果已经是实质性的改善。
最后说一下副作用方面的信息，Setidegrasib最常见的副作用是输液相关反应，约80%的患者在第一次输液时出现皮肤发痒、起疹、荨麻疹等症状，但绝大多数属于轻度，之后随着治疗次数增加会明显减少，没有出现严重的输液反应。恶心也较为常见，同样以轻度为主。明确与药物相关的严重不良反应发生率仅为9%，整个研究中只有2名患者因副作用停药，但是没有人因副作用死亡。对于一款针对此前无药可用突变类型的全新机制药物来说，这样的安全性数据是相当不错的。
三、后续进展如何？
这是一项刊登在国际顶级学术期刊《新英格兰医学》的研究，这个研究最直接的意义在于证明了KRAS 基因G12D这个曾经被认为"不可成药"的突变，终于有了被精准攻克的希望。对于经历过化疗和免疫治疗失败、基因检测显示携带KRAS基因G12D突变的晚期非小细胞肺癌患者，以及同样携带KRAS的G12D这一突变、已经接受过一线或二线治疗的晚期胰腺癌患者，Setidegrasib提供了一条此前并不存在的治疗策略。
目前这款药仍处于临床研究阶段，尚未正式上市。但一期研究的数据已经足够亮眼，更大规模的后续临床研究正在推进中。希望这个内容能让大家关注之类药物的临床试验，如果您希望了解参加临床试验的方式，可以联系癌度咨询！
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参考文献：
Wungki Park, M.D. et al., Setidegrasib in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer, New England Journal of Medicine, 2026.