直接开启/关闭神经元？获得4130万美元资助的声遗传学到底是什么？

脑机接口社区消息，近日，索尔克研究所科学家Sreekanth Chalasani博士获得美国高级健康研究计划局（ARPA-H）授予的最高4130万美元资助。该资金将支持Chalasani及其团队将其实验室开创的声遗传学技术——利用超声波精确控制哺乳动物细胞——转化为针对周围神经病变等多种人类疾病的潜在新型疗法。

声遗传学是一种新兴技术，通过为特定细胞类型配备超声响应蛋白使其对超声波敏感，从而实现精确、无创的控制。在接下来的5.5年内，这项ARPA-H资助将支持一个多机构合作项目，致力于开发核心生物工具、下一代超声递送系统，以及推动声遗传学进入临床试验所需的临床前证据。

"这项资助是实现长期目标的重要一步——以无药物方式，在精确的时间和地点递送治疗，"声遗传学的开发者、该ARPA-H项目的首席研究员、萨尔克教授Chalasani表示，"我们正在构建一个平台，将工程化超声敏感蛋白与可穿戴超声技术相结合。与传统药物治疗不同，这项技术有望实现对疾病的细胞和时空精准控制。"

ARPA-H官方网站明确列出了该资助项目

ARPA-H资助的声遗传学团队将构建什么？

该项目将整合多个技术方向，开发端到端的治疗策略：包括超声敏感蛋白工具箱、适合长期使用的无创超声递送系统，以及支持监管审批所需的转化医学证据。

各合作团队按"从发现到转化"的工作流程依次为：

斯克里普斯研究所：由诺贝尔奖得主Ardem Patapoutian博士领导的团队，将支持超声敏感蛋白的发现与工程化改造，依托其在机械敏感通道领域的深厚专业知识。

圣博尼法斯医院研究所/曼尼托巴大学：Paul Fernyhough博士领导的团队将帮助定义超声触发的信号如何在细胞机制中传播，并驱动神经修复通路。

加拿大圣博尼法斯医院研究中心于2026年4月8日发布公告，确认参与

杜克大学：Aravind Asokan博士领导的团队将开发靶向载体，将超声敏感蛋白递送至体内特定细胞类型，实现聚焦超声控制平台的临床转化。

麻省理工学院机械工程系（MIT MechE）：Xuanhe Zhao博士领导的团队将开发适用于动物模型和人体的超声递送系统。

加州大学圣地亚哥分校：Nigel Calcutt博士领导的团队将在哺乳动物模型体系中，通过已建立的范式及临床相关功能读数验证声遗传学方法的疗效。

加州医学创新研究所（Calmi2）：Ghassan Kassab博士领导的团队将支持临床前系统中的高级转化验证及临床相关评估。

SonoNeu：这家与General Inception联合创立的战略性初创公司，将统一协调各研究机构的研究活动，并协助项目沿清晰的监管路径推进，直至接受FDA评估和商业化。

从基础发现到转化项目

Chalasani在声遗传学领域的开创性工作始于线虫实验，最初获得了2011年萨尔克研究所"创新与合作协议"的种子基金支持，该基金由高通联合创始人、萨尔克董事会前主席Irwin Jacobs及其夫人Joan Jacobs捐赠设立。正是这一早期支持帮助启动了一个大胆、未经证实且难以通过传统渠道获得资助的想法——这正是Salk研究所致力于支持的"基础研究孕育未来疗法与创新"理念的体现。如今，新的ARPA-H资助将推动声遗传学向临床概念验证阶段迈进，首先应用于外周神经系统疾病。

什么是声遗传学？

试想一下，如果你能随心所欲地开启或关闭大脑中的任何一个神经元，且时长完全由你掌控，那会是怎样一番景象？

2022年，一篇题为《Researchers use ultrasound to precisely and safely activate brain cells in mice》的文章，提出了这样一个引人深思的问题。这个问题之所以令人着迷，原因不胜枚举。然而，激活或抑制神经元的这种潜在能力，其意义远不止于“引人入胜”；它还预示着在治疗神经系统疾病以及造福全人类方面，将带来不可思议的深远影响。

这种以非侵入性方式激活和抑制神经元的构想，正是索尔克研究所副教授 Sreekanth Chalasani 博士及其团队所致力于实现的目标。这一构想听起来既充满未来感又显得错综复杂，但这对于索尔克研究所而言，绝非意料之外——毕竟，该研究所的创办宗旨正是将雄心勃勃的科研探索与临床实践确立为立所之基：“每一项治愈方案都有其起点。索尔克研究所承载着乔纳斯·索尔克的使命——敢于将梦想变为现实。其享誉国际且屡获殊荣的科学家们正深入探索生命的本源，致力于在神经科学、遗传学、免疫学、植物生物学等诸多领域寻求全新的认知与突破。”

那么，这一研究课题究竟涵盖了哪些内容？当前的研究进展如何？尚有哪些未解之谜有待探索？这项科研工作又能带给我们哪些关于“科学方法”的启示？接下来，让我们一同展开探讨。

“声遗传学”被定义为“利用超声波以非侵入性方式操控神经元及其他表达外源蛋白通道的细胞”的一门学科。那么，这究竟意味着什么呢？在接下来的篇幅中，我们将深入剖析这一概念的内涵，并探讨研究人员如何设计实验来验证或推翻其既定假设，以及更多相关内容。

声遗传学是一项尚处于萌芽阶段的研究策略，旨在通过非侵入性手段改善神经系统疾病（并且潜在地适用于治疗除大脑以外、影响其他器官的各类健康状况）。正是这种“非侵入性”的特质，赋予了这一研究理念极强的吸引力，并使其对广大患者群体具有至关重要的意义。这一研究构想与另一项旨在利用特定形式的能量来调节大脑功能的临床疗法——“脑深部电刺激术”——有着异曲同工之妙。

然而，脑深部电刺激术存在着显著的局限性：它属于侵入性疗法，要求临床医生将电极“导线”植入患者的大脑内部；其疗效并非百分之百确切；此外，该疗法耗时漫长，且整个手术过程及后续护理环节，均无法保证能获得保险公司的审批或理赔覆盖。该疗法已获得FDA批准用于治疗某些运动障碍，但若要应用于神经精神疾病领域，尚需开展进一步的研究。霍普金斯医院在其专门介绍脑深部电刺激术的网页上，在强调该疗法潜在益处的同时，也指出了其局限性：“潜在患者应对脑深部电刺激术的治疗效果抱有切合实际的预期。尽管该疗法能够改善帕金森病的运动症状，并显著提升经恰当筛选的患者的生活质量，但它不太可能让任何人恢复至完全健康的状态。”尽管最后一句——“它不太可能让任何人恢复至完全健康”——对于许多药物和疗法而言都是事实，但在进行风险分析和决策时，患者及其信赖的亲友仍需审慎权衡脑深部电刺激术所伴随的额外风险、顾虑及局限性。正因如此，无论是出于科研需求还是以患者为中心的考量，人们都有充分的动力去开发并探索治疗神经系统疾病、神经退行性疾病及神经精神疾病的替代疗法。目前，索尔克研究所的研究人员正处于一项早期但极具前景的研究阶段：他们试图利用声波而非电流来达到与脑深部电刺激术相似、且理论上更为显著的治疗效果。

这一概念——即以非侵入性的方式调控神经元及其他细胞——若要从纯粹的理论假设转化为临床实践应用，尚需研究人员投入大量精力进行深入探究与实验验证。首先，相关研究人员必须构思出一套理论框架，明确该疗法可能的作用机制，并设计出相应的实验方案来验证这些理论。超声波能否以非特异性的方式激活神经元？抑或是仅有特定的神经元才更容易对超声波产生响应？超声波究竟是既能激活又能抑制神经元，还是说不同类型的神经元会对超声波产生截然不同的响应？研究人员应如何确保操作的精准性？又该如何规避“脱靶效应”（即非预期的副作用）？如何确保整个治疗过程的安全性？最后，又该如何将研究成果从临床前动物模型阶段顺利过渡至人体临床试验阶段？上述种种疑问，仅仅是研究人员在规划其各阶段研究工作时所必须思考的众多问题中的一小部分。

放大超声信号改变动物行为

首先，Chalasani 博士的实验室探究了一个非常基础的问题：超声波究竟能否被用来激活或抑制神经元。在他们2015年发表的一篇题为《声遗传学：一种激活秀丽隐杆线虫神经元的非侵入性方法》（Sonogenetics is a non-invasive approach to activating neurons in Caenorhabditis elegans）的论文中——该论文首次提出了“声遗传学”这一术语——研究人员选用了秀丽隐杆线虫作为研究对象。这种线虫是一种极具价值的动物模型，在神经生物学、发育生物学和遗传学领域尤为适用，这归功于其易于进行遗传操作、发育程序固定且已被详尽描述、基因组特征明确、易于饲养、生命周期短且繁殖力强，以及体型微小等特性。

研究人员在论文中明确指出，之所以选择这一模型，是因为它拥有“仅由302个神经元组成的微小神经系统，这些神经元通过已知的突触相互连接；此外，该模型还表现出特征明确且稳健的行为模式，并具备监测神经活动的可靠方法。”他们关于秀丽隐杆线虫“特征明确且稳健的行为模式”以及“监测神经活动之可靠方法”的论述，揭示了研究方法学上的一个重要原则：研究人员通过采用一种既定的、成熟的模型，有效降低了研究过程中所面临的不确定性。鉴于秀丽隐杆线虫在学术界已被公认为标准化的研究模型，且其基本特性已广为人知，Chalasani 博士及其团队得以将研究重心聚焦于：如何利用其他研究人员已确定的既有信息，来深入理解其所采用的新技术究竟会对这种线虫的“正常”生物学功能产生何种影响。

在此之前，即在论文的引言部分，作者曾写道：“若要理解神经回路是如何产生特定行为的，就必须首先识别出参与其中的神经元，随后对这些神经元的活动进行记录与扰动。”此处特别提及“扰动其活动”，是因为若要透彻理解某种细胞功能改变所带来的生物学后果，就必须同时弄清该细胞在“正常”状态下的运作机制，以及当其功能发生异常时会产生何种效应。这种对“异常状态”的审视视角，有助于我们更深入地洞察机体稳态功能所蕴含的临床与生理学意义，并揭示当生物体脱离稳态平衡时，将会引发哪些下游效应。具体而言，对于身患神经退行性疾病的患者而言，其神经系统正处于功能异常的状态；此时，若试图运用某种技术——尤其是那些在技术层面上会直接改变神经元功能的技术——来强行恢复所谓的“正常”功能范围，则极有可能引发意想不到的后果，甚至产生脱靶效应。针对线虫的研究最终引向了对小鼠的研究，并由此产生了前文提及的那篇论文——在该文中，研究人员成功且精准地激活了小鼠大脑中的神经元。这项研究的成果最终汇聚成一篇题为《利用外源性瞬时受体电位A1通道实现哺乳动物细胞的声遗传学调控》的论文，并发表在《自然-通讯》期刊上。

那么，这一机制究竟是如何运作的呢？原来，在Chalasani博士研究团队针对线虫开展的初期实验中，他们发现野生型（即非突变型）动物大脑中的神经元并非必然会对超声波产生反应。此外，他们还“证实了利用低压超声波作为一种非侵入性触发手段，能够激活线虫体内经超声波敏化的特定神经元”。尽管这听起来似乎预示着失败，但他们同时也取得了一项重要发现：若在神经元通道中实现某种特定蛋白质的“神经元特异性异位表达”，便能“增强神经元对超声波刺激的敏感性，进而引发相应的行为反应”。他们不仅发现了能够增强神经元对超声波敏感性的蛋白质，还通过确凿的证据证实了这种超声波刺激能够直接调控生物体的行为——这一系列成果标志着这项研究取得了巨大的成功。

接下来，研究人员必须实现从研究简单微小的线虫向研究哺乳动物的跨越。在此阶段，他们致力于在小鼠体内寻找一种对超声波敏感的蛋白质；唯有找到这种蛋白质，他们才能进一步评估：利用超声波脉冲刺激表达该蛋白质的神经元，是否能引发相应的行为反应。为此，他们首先利用了一种经过永生化处理的人胚肾细胞系。这种细胞系允许研究人员对特定基因进行修饰，从而改变细胞所表达的蛋白质类型；研究人员正是利用这一技术来探究不同蛋白质对超声波的反应机制。此外，他们还在基因中嵌入了编码荧光蛋白“报告基因”的序列，借此得以量化并区分不同蛋白质对超声波的反应强度。一旦确认该蛋白质确实赋予了细胞对超声波的敏感性，他们便着手在小鼠动物模型中对这一设想进行验证。此时，研究人员尚无法通过非侵入性的手段直接调控神经元，使其表达这种对超声波敏感的蛋白质；因此，他们借助了一种腺相关病毒载体——这类病毒通常不会引发疾病——来完成这一操作。尽管这一环节确实为“声遗传学”疗法引入了一个侵入性的步骤，但索尔克研究所的研究团队依然寄望于未来能开发出一种将敏感蛋白输送至神经元的非侵入性策略。他们同时也深知，全球各地的研究人员也正同步开展针对这一关键环节的探索工作。

归根结底，Chalasani 博士及其团队希望声遗传学技术能够应用于改善各类神经系统疾病；与此同时，他们也预见该技术有望拓展至其他疾病的治疗领域，甚至具备取代心脏起搏器的巨大潜力。尽管当前他们的工作重心主要集中在深入剖析该技术运作的底层机制及其对其他生理系统的影响，但凭借这项开创性的技术，他们所取得的科研进展已然令人瞩目。

在声遗传学技术正式进入人体研究阶段并应用于临床实践之前，仍有诸多悬而未决的科学难题亟待解答。研究人员必须彻底厘清该技术的运作原理，以确保其不会引发任何“脱靶效应”；他们需要探索出一种行之有效的手段来调控神经元的基因表达——无论是通过腺相关病毒载体（尽管这可能会削弱研究人员所极力追求的“非侵入性”这一核心优势），抑或是更为理想的非侵入性手段；此外，研究人员还必须确保能够建立安全可靠的敏感性调控机制，而诸如此类的挑战尚有许多。但毫无疑问：声遗传学令人振奋，并提供了一条值得关注的新途径——受神经系统疾病困扰的患者及其亲属，以及研究人员和临床医生，都应当对其保持密切关注。