今日，美国华盛顿大学的Aaron DiAntonio、Jeffrey Milbrandt团队发表在《神经元》期刊的最新论文表明，已知的轴突退行性病变核心蛋白SARM1，正是这一死亡程序的关键执行者。
该研究表明，DNA损伤导致PARP1过度活化，大量消耗NAD⁺，进而激活SARM1；激活的SARM1驱动线粒体去极化、促进AIF向细胞核转位，最终执行神经元死亡。
抑制或敲除SARM1可有效阻断上述过程。在FUS突变相关ALS、MPP⁺诱导的帕金森病模型以及NMDA兴奋性毒性模型中，SARM1抑制均展现出显著的神经保护效果。
目前认为，parthanatos是由PARP1过度激活触发的一种非凋亡性细胞死亡方式，其典型特征包括NAD⁺耗竭、线粒体功能障碍以及凋亡诱导因子入核等。然而，这一过程如何从“代谢紊乱”转化为“不可逆细胞死亡”，关键执行机制尚未完全明确。
另一方面，SARM1作为程序性轴突退变的核心分子，能够响应NMN/NAD⁺比例变化并迅速耗竭NAD⁺，引发细胞代谢崩溃。由于PARP1过度激活同样会导致NAD⁺下降，二者在代谢层面存在潜在衔接，这也构成了本研究的核心问题，那就是SARM1是否参与并执行parthanatos过程？
研究首先在神经元模型中验证DNA损伤的直接效应。结果显示，MNNG、依托泊苷、喜树碱等多种DNA损伤剂均可诱导轴突退变及线粒体功能受损，而这一过程在Sarm1缺失条件下明显减弱，提示SARM1是该病理过程的重要依赖因素。
进一步分析发现，DNA损伤通过激活PARP1引发NAD⁺快速耗竭，并升高NMN/NAD⁺比值，从而触发SARM1活化。DNA损伤处理时，抑制PARP1可同步阻断SARM1活化及轴突退变。
更关键的是，凋亡诱导因子从线粒体转位至细胞核这一parthanatos的标志性事件，在SARM1抑制或敲除后同样被有效阻止。
这些证据将SARM1锚定在parthanatos通路的核心位置。
研究者随后在疾病模型中验证干预效果。
在携带FUS基因突变的ALS患者来源运动神经元中，DNA损伤后SARM1活性升高2.4倍，轴突丢失加剧；而SARM1抑制剂可完全逆转这一现象。
在帕金森病相关MPP⁺小鼠神经元中，Sarm1敲除几乎完全阻止轴突变性，并部分保护神经元胞体。
此外，体内实验结果显示，在NMDA纹状体注射诱导的急性兴奋性毒性模型中，野生型小鼠出现大面积神经元丢失和胶质增生，而Sarm1基因敲除小鼠的病理改变显著减轻。
总之，这一发现将SARM1从传统的轴突变性执行者重新定位为多种神经损伤信号的核心整合节点，极大拓展了SARM1抑制剂的治疗应用前景。
参考文献：
[1]Wu et al., SARM1 executes neuronal parthanatos and promotes excitotoxic cell death, Neuron (2026), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.03.027
本文作者丨张艾迪