Trends in Molecular Medicine编辑推荐的2025年度综述

科学界的女性：填补基础科学领域的空白

“支持女性参与科学”（Supporting Women in Science）项目旨在提升发展中国家女性在科研领域的代表性。来自巴基斯塔阿迦汗大学 (The Aga Khan University) 和加拿大多伦多儿童医院（The Hospital for Sick Children, Toronto）的Zulfiqar A. Bhutta团队发表Science & Society短评，重点介绍了该项目的参与情况、导师挑战以及系统性障碍，为提升女性研究能力、学术领导力和全球科学界地位的包容性学科战略提供了参考。

胃癌：从生物标记物到功能性精准医疗

因为发现较晚、治疗方案有限，胃癌时至今日依然是一种致命疾病。转移性疾病患者的治疗以化疗为主，辅以靶向HER2、VEGFR2以及最近的PD-1或claudin 18.2抗体。FGFR2b等更多靶点以及包括抗体药物偶联物（antibody–drug conjugates）和双特异性抗体在内的新型药物类别，都是胃癌治疗领域前景广阔的研究方向。尽管有几种靶向药物治疗失败，但在伞式或平台式精准医学试验的推动下，胃癌治疗的格局正在迅速演变。来自德国海德堡大学的Johannes Betge团队发表Review综述并指出，将下一代测序和其他组学技术整合到肿瘤分子诊疗中，以及在患者衍生模型上进行功能性药物测试，可能会让我们更接近个性化肿瘤诊疗，并最终改善患者的生存状况。

子痫前期：从表型到治疗

来自巴西圣保罗州立大学（Sao Paulo State University）的Valeria C. Sandrim团队发表Disease of the Month短评，介绍了子痫前期（preeclampsia），这是一种妊娠高血压疾病，会对母体和胎儿造成严重后果。两阶段模型将子痫前期分为胎盘初始阶段和母体阶段。在胎盘初始阶段，绒毛外滋养细胞侵入和螺旋动脉重塑不足，导致胎盘缺血。这种低灌注导致抗血管生成因子、炎症因子和氧化因子释放到母体循环中。随后的母体阶段表现为全身内皮功能障碍、炎症和高血压。遗传和环境因素会影响各阶段之间的转换以及子痫前期临床症状的严重程度。

银屑病关节炎：诊断、发病机制和新兴疗法

来自哈佛医学院的Iannis E. Adamopoulos团队发表Disease of the Month短评，介绍了银屑病关节炎（psoriatic arthritis），一种免疫介导的慢性炎症性疾病，以银屑病、肌肉骨骼症状和全身代谢功能障碍为特征。银屑病关节炎患者的类风湿因子和自身抗体检测通常呈阴性，约 25%的患者人类白细胞抗原（HLA）B27⁺。X光检查通常会发现外周关节、轴向骨骼和附着点有骨质流失、软骨损伤或骨质增生。肌肉骨骼超声和核磁可发现滑膜炎、肌腱炎、关节积液以及骶髂关节和手关节附近的骨髓水肿，提示外周骨骼和轴向骨骼存在骨炎。

肿瘤微环境中的间皮细胞和免疫细胞相互作用

间皮细胞（mesothelial cells）构成了一个动态的间皮层，其众多关键功能与其他细胞协同作用，维持浆膜的完整性和稳态。既往研究证实，在肿瘤微环境中，间皮细胞与肿瘤细胞之间的相互作用对肿瘤的发生和发展起着至关重要的作用。但最近的研究发现，间皮细胞可通过分泌各种细胞因子、趋化因子和外泌体，招募免疫抑制细胞或与免疫细胞相互作用，从而诱导免疫抑制微环境，促进肿瘤的进展。来自上海交通大学医学院附属新华医院的汪希鹏团队发表Review综述，主要探讨了间皮瘤、转移性胸膜癌和腹膜癌肿瘤微环境间皮细胞的免疫调节作用，这些相互作用诱导免疫抑制的潜在机制，及其对肿瘤生长和治疗的影响。

缓解新禽流感病毒的新型通用疫苗

禽流感病毒（avian influenza virus）的频繁外溢和近期的地理空间扩展，对经济和公共卫生构成了重大威胁。疫苗技术、生物信息学和人工智能的最新进展，将为靶向基因多样化和快速进化的禽流感病毒，提供更新的方法。来自复旦大学的Zhiwen Jiang和粟硕（Shuo Su），以及来自暨南大学的Yu Liu和Xiangrong Yu团队发表Forum短评，就开发通用型疫苗，有效控制禽流感病毒，回顾了最新进展和前景。

肥胖症的遗传原因：规划未来路径

过去30年，学界在了解肥胖的遗传原因方面取得了重大进展。未来几年，将每个遗传变异与其基因组功能对应起来的目录，有望加速“变异到功能”（variant-to-function, V2F）的转化。考虑到肥胖是一种异质性疾病，研究必须超越体重指数。针对更精细脂肪特征的基因发现工作有望揭示更多的遗传位点，从而指向新的生物学机制。来自丹麦哥本哈根大学和纽约西奈山伊坎医学院的Ruth J.F. Loos发表Opinion观点并指出，肥胖症的遗传学研究正迈向前所未有的高度，随着人们对减肥药物开发的重新关注，肥胖遗传研究有望发现新的药物靶点。此外，预测肥胖风险的多基因评分有望得到改善，这对生命早期的及时预防尤为宝贵。

靶向CDK2，规避 HR⁺乳腺癌耐药性

p53系统的遗传和表观遗传缺陷与HR⁺乳腺癌女性患者对CDK4/6抑制剂的耐药性有关。来自美国福克斯蔡斯癌症中心（Fox Chase Cancer Center）的Lorenzo Galluzzi和Aitziber Buqué团队发表Spotlight短评，介绍了Kudo等人的最新研究，数据表明，CDK2靶向药物可以通过在RBL2去磷酸化下游强制细胞衰老，从而提供一种有效的策略来规避这种耐药性。

追踪脑脊液流动：多纤毛室管膜细胞与脑病理学

多纤毛室管膜细胞（multiciliated ependymal cells）可调节脑脊液微循环，并形成一个动态的脑脊液-脑界面。来自加拿大麦吉尔大学（McGill University）的Jo Anne Stratton团队发表Forum短评并指出，新的证据表明，室管膜细胞会因病变而进入反应状态，这与纤毛和连接蛋白的改变有关。这些改变的驱动因素可能来自获得性和遗传性机制，但仍不明确。

通过cAMP/PKA和cGMP/PKG促进蛋白稳态

蛋白酶体功能不全（proteasome functional insufficiency）与神经变性和心力衰竭有关，在这两种疾病中，蛋白质的异常聚集很常见，并会损害泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin–proteasome system, UPS），加剧蛋白毒性应激增强（increased proteotoxic stress, IPTS），形成恶性循环。打破这种恶性循环是治疗这些疾病的关键。蛋白激酶（protein kinase, PK）-A 和PKG可以激活蛋白酶体，促进错误折叠蛋白的蛋白酶体降解。PKA 通过磷酸化 Ser14-RPN6/PSMD11 来实现这一目的，但 PKG 如何激活蛋白酶体仍不明确。新的证据支持通过增强cAMP/PKA和cGMP/PKG来治疗 IPTS 疾病。可以想象，在蛋白酶体纳米域靶向激活PKA和PKG将最大限度地减少它们对其他靶点的不良影响。来自南达科他大学桑福德医学院（University of South Dakota Sanford School of Medicine）的Xuejun Wang团队发表Review综述，探讨了PKA和PKG通过泛素-蛋白酶体系统对蛋白稳态的调控。

微生物与情绪：抑郁症的创新生物标记方法

尽管精神病学领域在生物标志物发现方面取得了进展，但我们改变长期结局的能力仍然不足。长期以来，为患者匹配最适合他们的治疗方法，始终是一项临床挑战。此外，个体差异会带来临床异质性，但由于对个体差异的生物机制了解有限，新疗法的开发一直受到阻碍。从代谢紊乱到癌症，肠道微生物组已成为一个热门领域。这些领域的创新带来了转化突破，提供了可改善患者结局的新型微生物组学方法。来自加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）和美国德克萨斯大学西南医学中心（The University of Texas Southwestern Medical Center）的Jane A. Foster团队发表Review综述，聚焦抑郁症，探讨了微生物组转化研究如何推动心理健康领域的生物标志物发现。

进行性骨化性纤维发育不良：从鲜为人知走向聚光灯下

进行性骨化性纤维增生症（fibrodysplasia ossificans progressiva）是一种先天性骨骼畸形和进行性异位骨化疾病，是最严重的人类异位骨化（heterotopic ossification）形式。激活素A受体 I 型（activin A receptor type I, ACVR1）是一种骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein, BMP）1 型受体，其功能增益致病变异可显著改变ACVR1的正常生理功能，影响BMP信号转导和其他相互作用途径，从而导致进行性骨化性纤维增生症。这些改变会影响各种系统，包括炎症、先天性免疫、缺氧感知、伤口愈合、衰老、温度和机械阈值、疼痛敏感性、骨骼生长、滑膜关节模式形成、关节功能和命运以及异位骨化。来自宾夕法尼亚大学的Frederick S. Kaplan团队发表Opinion观点，探讨了进行性骨化性纤维增生症不同表型的新特性，提出了针对这些表型的方案，并强调了悬而未决的问题和有待填补的知识空白。