传统紫杉醇的耐药挑战 & pm-Pac 的机制优势与初步疗效
紫杉醇作为广谱抗肿瘤化疗药物，长期受制于传统制剂的耐药问题与溶剂相关毒性。其耐药机制涉及 P- 糖蛋白过表达导致药物外排、微管蛋白突变降低结合力，以及肿瘤微环境异常阻碍药物递送等。此外，传统制剂中的聚氧乙基代蓖麻油增溶剂不仅引发严重过敏反应，还可能诱导耐药信号通路，影响疗效。
为突破上述局限，新型紫杉醇制剂应运而生。2020 年，广东省人民医院吴一龙教授与上海交通大学医学院附属胸科医院韩宝惠教授在 Annals of Oncology 期刊发表 III 期临床研究首次证实，pm-Pac 联合顺铂在晚期 NSCLC 中的客观缓解率（ORR）显著优于传统溶剂型紫杉醇组（50% vs 26%，P<0.0001），中位无进展生存期（PFS）亦显著延长（6.4 个月 vs 5.3个月，HR=0.63，P=0.0001），且严重不良事件发生率更低（9% vs 18%，P=0.0090）。吴一龙教授评价该方案为「晚期 NSCLC 化疗史上的一个里程碑」。
研究速递
该研究是一项前瞻性、单臂 II 期临床研究（研究注册号：NCT05782426），于 2023 年 3 月 15 日至 2024 年 4 月 8 日期间，共纳入了 28 例初治 IIIB-IV 期驱动基因阴性 nsq-NSCLC 中国患者，接受 pm-Pac 联合卡铂、信迪利单抗三联方案治疗。
关键入组标准：
年龄 ≥18 岁；组织学或细胞学确认的、既往未经治疗的局部晚期或转移性非鳞 NSCLC；驱动基因阴性；不适合根治性手术、放疗或放化疗；基线存在至少一个可测量病灶（RECIST 1.1）；ECOG PS 0-1 分；允许入组无症状脑转移患者。
治疗方案：
研究采用「诱导治疗 + 维持治疗」的二阶段治疗策略。
诱导治疗：所有患者均接受信迪利单抗（200 mg IV，d1）+ pm-Pac（230 mg/m² IV，d1）+ 卡铂（固定剂量 AUC 5）联合治疗；其中，自第 2 周期起，如患者未出现预设毒性（中性粒细胞 ≥1.0×10⁹/L、血小板 ≥80×10⁹/L、无 2-4 级非血液学毒性），pm-Pac 剂量可递增至 300 mg/m²；每 3 周为一个治疗周期，联合治疗共 4-6 个周期。
维持治疗：患者完成诱导治疗后，采用信迪利单抗单药或联合 pm-Pac（≤230 mg/m²）维持治疗，直至疾病进展、死亡、不可耐受毒性或治疗满 2 年。
研究主要终点为 ORR；次要终点包括 PFS、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
本研究共纳入 28 例既往未经治疗的局部晚期或转移性非鳞 NSCLC 患者。截至数据截止日期（2026 年 1 月 28 日），研究中位随访时间为 25 个月（范围：1.0–34.5 个月）。在 28 例患者中，经研究者依据 RECIST 1.1 标准评估，1 例达到完全缓解，21 例达到部分缓解，2 例疾病稳定，2 例未评估，1 例出现疾病进展（该患者在第 2 周期后基因检测提示 ALK 阳性）。
疗效数据显示，pm-Pac 联合卡铂和信迪利单抗一线治疗的 ORR 达到78.6%（95% CI：59.0%–91.7%），DCR 达 89.3%（95% CI：71.8%–97.7%）。值得注意的是，在完成两年治疗的 11 例患者中，ORR 和 DCR 均达 100.0%。靶病灶较基线缩小 ≥50% 的患者占 50%（13/26 例），中位最大肿瘤缩小幅度（缓解深度）为 −50.5%（IQR: -62.6% 至 -38.6%），中位 DoR 达24.2 个月，提示该联合方案具有显著且持久的抗肿瘤活性。
次要终点方面，总体患者中位 PFS 为 18.2 个月，OS 尚未达到。12 个月及 24 个月 PFS 率分别为 61.3%（95% CI：45%–83.5%）及 43.8%（95% CI：27.8%–68.9%），12 个月和 24 个月 OS 率分别为 85.7%（95% CI：73.7%-99.7%）和 78.2%（95% CI：64.2%-95.3%）。
图 3、PFS Kaplan-Meier 曲线
图 4、OS Kaplan-Meier 曲线
安全性方面，所有患者（100%）均发生了治疗相关不良事件（TEAEs），其中 ≥3 级 TRAE 发生率为 53.6%，主要为中性粒细胞计数减少（28.6%）和白细胞减少（7.1%）；贫血发生率虽高达 82.1%，但均为 1-2 级。免疫相关不良事件（irAE）发生率为 75.0%，其中 ≥3 级 irAE 占 32.1%，最常见的 irAE 为淀粉酶升高和肺炎。此外，因 TRAE 导致停药的患者为 6 例，治疗相关死亡 1 例。总体而言，该联合方案的安全性特征可管理，未发现新的安全性信号。
表 2、安全性分析
专家评论
Q1：pm-Pac 联合免疫一线治疗晚期 nsq-NSCLC 有哪些亮点结果？
史美祺教授：
免疫联合化疗作为驱动基因阴性、晚期非鳞 NSCLC 的一线标准治疗方案，已显著改善患者预后，其有效率为 47%-61%，中位 PFS 为 7-11 个月，但临床仍存在巨大未满足的需求。
在此背景下，我们团队的研究采用传统免疫单药（信迪利单抗）联合一种新型纳米聚合物胶束紫杉醇（pm-Pac）。该制剂利用新型辅料或载体包载紫杉醇，形成粒径仅约 20 nm 的胶束颗粒，具备独特的药代动力学优势：
肿瘤组织毛细血管是异常紊乱，内皮细胞间隙较宽，纳米颗粒可选择性穿透并滞留于肿瘤微环境（高渗透长滞留效应），维持一个更高浓度，同时因为肿瘤微环境缺乏淋巴管，导致大分子抗肿瘤化疗药难以通过淋巴液带离肿瘤组织而发挥持续长时间的抗肿瘤疗效；而正常组织毛细血管内皮细胞连接紧密，纳米颗粒难以穿透，且淋巴回流迅速，由此实现「肿瘤病灶高浓度、正常组织低浓度」的药物分布特征，在增强抗肿瘤活性同时降低毒副反应。
本研究旨在探索 pm-Pac 联合免疫治疗是否在 nsq-NSCLC 患者中产生更优的协同作用。研究于 2023 年启动，经过 3 年入组与随访，共纳入 28 例患者，主要结果如下：
ORR 达 78%，显著优于当前同类患者接受标准免疫联合化疗方案疗效。
PFS 达到 18.2 个月，是目前各类临床研究中所见的最长数值之一。
完成两年治疗的患者比例：28 例患者中，有 11 例（39%）完成了预设的两年治疗计划。而既往文献中，免疫联合化疗完成两年治疗的患者比例通常仅在 10% 左右，这一结果远超预期。
Q2：新型纳米剂型在大幅提升疗效的同时，并未观察到毒副反应的明显增加。基于该积极结果，后续团队是否还有进一步的研究计划？
史美祺教授：
在安全性方面，pm-Pac 因其独特剂型设计，耐受剂量可达传统紫杉醇的近两倍，但并未增加额外毒性。本研究中 ≥3 级不良事件发生率约为 53%，与既往大型 III 期研究中的化疗联合免疫方案相当，甚至略低。
尽管该研究是一项小样本探索性研究，但上述结果已明确表明：这种新型联合策略将有望成为未来的理想选择。为此，团队积极倡导早日进一步开展更大规模的 III 期临床研究，以验证现有结果。此外，pm-Pac 与双免疫联合方案的相关 II 期试验已在进行中，初步结果令人鼓舞，预计将于今年世界肺癌大会（WCLC）公布。
综上，免疫治疗时代，要想突破现有疗效瓶颈，或是提升免疫治疗的层级，比如双免、双抗，甚至三抗等，或是提升化疗药物的效能。新型 ADC 药物作为「可靶向化疗药物」已在该领域「开疆拓土」，而新型 pm-Pac 联合新型免疫药物的策略，同样有望在提高疗效的同时保障良好安全性。我们期待这些探索能为晚期 NSCLC 患者带来更优的治疗选择。
史美祺 教授
主任医师，硕士研究生导师
江苏省肿瘤医院 / 南京医科大学附属肿瘤医院
CSCO 学会任职：
中国临床肿瘤学会 CSCO 非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会 CSCO 小细胞肺癌专家委员会委员
其他学会任职：
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常务委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌 MDT 委员会副主任委员
江苏省老年医学会肺癌专委会常务委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
国际肺癌协会会员，ASCO 会员
擅长领域：
1985 年从事肿瘤内科诊疗工作 40 年， 05 年获聘主任医师，擅长肺癌的综合诊治，个体化及精准医疗。参与过 100 余项国际、国内肺癌药物临床试验
杂志发表文章：
发表论文 100 余篇，以第一/通讯作者发表的 SCI 论文包括：Annals of Oncology(IF:51.8 分)、Signal Transduction and Targeted Therapy（IF:52.7 分)和 Nature Communication(IF:15.7 分)等
获得奖项：
获省卫生厅新技术引进二等奖二项
审校：史美祺教授
整理：丁香园；编辑：gulu
题图：图虫创意