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歌礼最近又整了个新活。
4月7日，歌礼制药发布自愿公告：口服GLP-1R激动剂ASC30和口服胰淀素受体激动剂ASC39固定剂量复方制剂ASC30_39 FDC进行临床开发，预计将在2026Q3向美国FDA递交IND。
GLP-1和胰淀素的复方、双靶激动剂的全球研发格局几乎是出乎意料的好。
诺和诺德应该是“GLP-1+胰淀素”这一路径最忠实的粉丝，一款复方注射剂CagriSema、一款单分子口服双激动剂（GLP-1R/amylinR）Amycretin都在临床三期阶段。
Petrelintide、CagriSema低于预期，Novo的Amycretin能饭否？
无论是诺和诺德的CagriSema还是Zealand的Petrelintide展现最新临床数据，并没有达到市场预期，这让胰淀素这个曾经的大热赛道蒙尘。
那么，真的是胰淀素这个靶点的问题吗？
先说CagriSema，在头对头非劣效REDEFINE 4研究数据发布前，诺和预期管理和参照过往的替尔泊肽数据，大家预期锚定点普遍是CagriSema达到25%左右的减重效果（84周），最终只有23%出头，导致试验未达到非劣效结论。
如今看来，很可能是复方制剂策略导致两个药物组合发挥受限。
无论是GLP-1R激动、胰淀素受体激动机制均通过胃排空减慢来实现减重目标，两条通路叠加不可避免发生恶心、呕吐等GI副作用叠buff，REDEFINE 1研究中CagriSema用药达到最高剂量的患者显著低于司美格鲁肽（70.2%）、cagrilintide单药（82.5%），仅有57.3%，这也是CagriSema被认为未达到25%减重疗效的重要原因。
而GLP-1/胰淀素双激动剂Amycretin可以说是诺和诺德唯一一张三期临床逆天改命的王牌，其分别在60mg SC和50mg BID两项二期临床中取得36周减重24.3%、12周减重13.1%，有望成为“最强减重分子”，但安全性值得关注。
Petrelintide问题不仅是Zealand的BIC预期管理翻车，更值得重视的可能是分子效能存在的瓶颈。
早在Petrelintide的1b MAD研究中，高剂量组已经呈现明显的平台效应，4.8 mg组和9.0 mg组患者在16周的减重幅度分别为8.6%、8.3%，减重幅度几乎相同。也正是因为在16周能得到这样的减重幅度结果，也让市场预期在更长随访（如42周）能取得至少15-20%的减重结果。
事实上再二期临床中，尽管42周内体重呈持续下降趋势，但仅从16周的8.6%到42周的10.7%，26周仅额外减重2.1个百分点，体重下降速度明显减缓，接近平台期。
这样的结果，虽然Petrelintide展现出了超级好的安全性，但疗效滑落入第二梯队，单药直接失去了竞争力，未来要靠安全性差异化优势。
这个时候礼来可能就有话说了（脑补）：不是胰淀素赛道不行，而是你们菜。
Eloralintide最新公布的二期临床数据显示，9mg组48周减重20.1%（6mg组减重17.6%），并且48周时未达到平台期（意味着有望创造更好的减重效果），是潜在的BIC。
2025年12月Eloralintide已启动首个三期临床ENLIGHTEN-2，同时礼来也在用Eloralintide与替尔泊肽进行联合疗法探索。（想想就有点恐怖）
目前来看，Petrelintide、CagriSema的低于市场预期更可能是复方策略和部分分子本身的问题，胰淀素赛道的想象力仍在。
03
AC39能行吗？
CTR（降钙素受体）激活触发额外的恶心/呕吐GI毒性（独立于 AMY1R 的饱腹机制），限制了有效剂量的可用窗口。Eloralintide通过选择性规避CTR，使患者能耐受更高的AMY1R激动剂量。
ASC39更像是“小分子口服化Eloralintide”，尽管一个是小分子一个是多肽，同样选择了增强AMY1R选择性、同时压低CTR活性的设计方式，从临床前数据（hAMY1R/hCTR）比值看，ASC39的策略是通过小分子药物特性贴近Eloralintide的疗效安全性数据，不追求长效化，立足复方+口服依从性。
Jefferies提供的数据显示，在一项DIO大鼠研究中，ASC39口服剂型的疗效与Eloralintide相当。经校正安慰剂效应后，ASC39和Eloralintide均显示出显著的体重下降效果，分别为6.6%和5.6%。