tau蛋白与阿尔茨海默病（AD）的关系密切。
在AD中，过度磷酸化的tau会聚集形成神经原纤维缠结（NFT），而NFT是AD认知下降最强的病理标志物。
基于AD患者的临床数据，科学家已经发现NFT是从嗅内皮层出发，经海马、颞叶，最终蔓延至新皮层。
对于tau病理究竟是如何跨脑区扩散的，学界有个假说：tau病理通过突触连接在脑区间传播，并且受个人大脑功能连接网络的调控。然而，一直以来缺少支持上述假说的人体研究数据。
今天，由美国阿拉巴马大学伯明翰分校Jeremy H. Herskowitz和拉什大学医学中心Chris Gaiteri联合领衔的研究团队，在著名期刊《神经元》上发表一篇重要研究论文[1]，首次基于人体数据为上述假说提供了多层次证据。
他们基于同一批受试者的tau蛋白种子生物活性数据、孟德尔随机化分析数据和个体化fMRI功能连接数据，证实tau蛋白种子不仅会在局部诱发病理改变，还会通过突触扩散至远程脑区，而且个体特异性的脑网络连接性在扩散中起着关键作用。
这些发现不仅有力支持了tau蛋白通过神经环路传播的假说，还为靶向tau蛋白的临床治疗提供了理论依据。
在这个研究中，研究人员使用了一个重要队列——ROSMAP的128名已经死亡的参与者。研究一开始，他们先评估了上述死者大脑突触部位的tau种子在AD病生理中的存在情况，并探索了tau种子与AD病理标志物和认知功能的关系。
在分析从受试者颞下回（ITG）和额上回（SFG）中分离出的突触小体后，他们检测到其中存在具有生物活性的tau种子，而且ITG的tau种子活性显著高于SFG；还发现tau种子的生物活性与tau蛋白磷酸化、NFT和Aβ斑块均呈正相关；在临床表现上，tau种子活性与MMSE评分和多种记忆力（情节、语义、工作记忆）得分呈负相关。此外，研究人员还发现总tau蛋白水平不能替代tau种子生物活性水平，也就是说，简单的总tau蛋白定量无法反映具有传播能力的“种子”活性。
研究人员认为，以上研究结果表明，突触区室中tau种子的生物活性与NFT和记忆功能相关，支持了tau种子参与AD临床症状的假设。
随后，研究人员采用孟德尔随机化的方法，探索了内源性tau蛋白种子是否能诱导局部NFT的形成。在前文提到的128名死者中，有119名个体同时拥有基因型数据，这就给了研究人员开展孟德尔随机化分析的机会。分析结果表明，在ITG区域tau种子确实诱导了局部NFT形成，同样的因果关系在SFG区域也得到了证实。这证明了tau蛋白种子是启动病理过程的活性实体。
接下来的问题是，tau蛋白种子是不是通过突触连接扩散的呢？为了解决这个问题，他们提出了自己的解决思路：如果tau蛋白种子是通过突触传播，那么突触同步性高会促进tau种子扩散，进而增加NFT。
由于没办法在死者样本中直接观测突触活动，研究人员就采用了一种替代方案——借助于102名受试者生前的功能磁共振成像（fMRI）估算突触的功能连接。从研究结果来看，ITG内部的功能连接性确实具有调节作用：连接性越高，tau种子诱导生成的NFT就越多。这证明了突触活动增强了tau种子的传播和病理化过程。
最后一个关键问题是：tau种子是否能跨越空间距离，从早期受累区域传播到远端区域。为了回答这个问题，研究人员又采用了孟德尔随机化方法，探索了ITG和SFG中tau种子的关系。分析结果显示，ITG的tau种子是驱动远端SFG产生tau种子和NFT的原因；而且ITG与SFG之间的个体特异性连接强度调节了这一过程，个体间的功能连接越强，这两个区域间tau种子生物活性的关联就越紧密。
总的来说，以上研究结果表明，具有生物活性的tau种子利用个体特异性的突触网络作为通路，在局部和远端脑区诱导并传播NFT病理。也就是说，他们的研究结果支持“tau蛋白种子利用突触连接将tau蛋白扩散到人脑中相互连接的区域”这一假说。当然了，未来仍需开展更多研究来全面阐明tau种子诱导和扩散tau病理的具体机制。
参考文献：
[1].Weber et al., Tau seeds induce neurofibrillary tangle formation across brain regions via individual-specific connectivity, Neuron (2026), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.03.001
本文作者丨BioTalker