朱虹教授：异位ACTH综合征的识别与管理

朱虹教授

温州医科大学附属第一医院

医学博士、主任医师、教授、博士生导师

温州医科大学附属第一医院内分泌科主任

中华医学会糖尿病学分会委员

中华医学会糖尿病学分会糖尿病足与周围血管病变学组委员

浙江省预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会副主任委员

浙江省医学会内分泌学分会常务委员

浙江省医师协会内分泌代谢科医师分会常委

温州市糖尿病研究重点实验室主任

温州市医学会内分泌分会副主任委员

主持国家自然科学基金项目、浙江省自然科学基金项目等 

EAS是指垂体以外的肿瘤自主分泌过量ACTH，刺激肾上腺皮质增生、皮质醇分泌过多，进而引发库欣综合征的疾病^[1,2]。其核心病理机制在于：垂体以外的肿瘤组织因POMC基因异常激活，不受高皮质醇血症的负反馈抑制，持续分泌ACTH，打破了正常的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调节机制，导致双侧肾上腺皮质增生，皮质醇水平异常升高，引发全身代谢紊乱。与库欣病（垂体源性）不同，库欣病的ACTH来源于垂体且受反馈调节；而EAS的肿瘤来源广泛且不受反馈调节，因此病情往往更为凶险^[1,2]。EAS约占ACTH依赖性库欣综合征的10%～20%，是临床中不容忽视的病因^[2]。

该病好发于40~50岁人群，女性略多于男性（比例约1~2:1）。原发肿瘤类型多样，其中以肺部肿瘤最为常见，包括支气管神经内分泌肿瘤（20%～40%）和小细胞肺癌（10%～40%）；其次为胰腺（10%～20%）和胸腺（5%～10%）神经内分泌肿瘤，以及甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤等。值得注意的是，EAS的诊断极具挑战性，即便经过全面检查，仍有10%～20%的病例无法定位原发灶，被称为隐匿性EAS^[2,3]。

患者通常表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤菲薄、宽大紫纹、多血质外貌等经典体征。

常伴重度高血压、高血糖/糖尿病、低血钾、代谢性碱中毒、骨质疏松、神经精神症状等。

与垂体源性库欣病相比，EAS的症状通常更严重、进展更迅速。

• 肌无力和低血钾的症状尤为突出，部分患者甚至因严重的低钾血症麻痹而首发就诊。

  
  

• 体型差异：部分恶性程度高的EAS患者（如小细胞肺癌所致），由于消耗极大，可能无典型库欣体型，反而呈现消瘦状态，极易误导诊断。

  
  

• 色素沉着：由于ACTH水平极高，部分患者可出现明显的皮肤黏膜色素沉着。

临床中，EAS的临床筛查流程共分为3步：第一步：怀疑与识别，即对具有典型症状（如向心性肥胖、紫纹）或高危因素的患者保持高度警惕；第二步：通过24小时尿游离皮质醇（UFC）、午夜唾液（或血）皮质醇及1 mg地塞米松抑制试验（LDDST）进行筛查，至少两项阳性方可确诊高皮质醇血症；第三步：明确ACTH依赖性，测定血浆ACTH水平是关键分水岭，若ACTH>20 pg/ml则提示为ACTH依赖性（垂体或异位来源）。

在鉴别库欣病与EAS时，《库欣病诊治专家共识（2025）》及2023年《柳叶刀》（The Lancet）发表的《库欣综合征》综述均提供了明确的诊疗流程图（图1），为临床决策提供了重要依据。

图1. 诊断及鉴别要点：库欣病 vs. 异位ACTH综合征

在肿瘤定位技术中，传统影像学（CT/MRI）筛查作为基础手段，是临床常规检查，设备普及度高，检查流程标准化，结果易于解读，对直径大于1 cm的肿瘤（如支气管或胸腺类癌）检出率高且技术成熟。但在面对直径小于1 cm的微小隐匿灶或位置隐蔽的肿瘤（如胰腺、肠道、卵巢）时，常因敏感性不足而出现假阴性，且对于位置隐蔽的肿瘤（如胰腺、肠道、卵巢等部位），难以通过单纯的形态学特征明确其性质和来源。此时，功能影像学成为破局关键。⁶⁸Ga- DOTATATE PET-CT通过特异性结合神经内分泌肿瘤高表达的SSTR 2受体，实现靶向显像，具有更高的灵敏度和特异性，能够精准识别微小的肿瘤病灶。有前瞻性研究显示，⁶⁸Ga-DOTATATE PET-CT和¹⁸F-DOPA PET-CT存在互补性，通过增加结构扫描的灵敏度和检测到的病灶的阳性预测值来改善肿瘤检测^[4,5]。

基于此，朱教授分享了一例典型病例：一位26岁的温州女性，其病程迁延五年且屡遭忽视——早在2019年妊娠期，患者便已出现重度高血压与高血糖，却未引起足够重视。2024年9月再次妊娠时，因严重低钾血症（2.85 mmol/L）及皮质醇、ACTH升高疑诊库欣综合征，虽当时影像学阴性但仍被迫引产，且术后药物控制不佳；2025年曾尝试司美格鲁肽治疗肥胖无效，终因难治性高血压于同年9月再次就诊。入院查体可见典型库欣面容（满月脸、痤疮、多毛、皮肤菲薄、宽大紫纹）及特征性色素沉着，体重指数（BMI）28.4 kg/m²，血压137/100 mmHg。生化检查定性：24小时尿游离皮质醇显著升高（2938.51 nmol），1 mg地塞米松抑制试验不能抑制，基础ACTH水平提示ACTH依赖性，且大剂量地塞米松抑制试验显示皮质醇抑制率<50%。

在垂体、肾上腺及腹部常规MRI均呈阴性的困境下，功能影像学实现突破：2025年9月22日的[¹⁸F]AlF-NOTA-Octreotide PET-CT清晰地显示阑尾增粗伴结节，SUVmax高达16.7，强烈提示阑尾神经内分泌肿瘤。随后小肠增强三维重建CT进一步证实阑尾区存在24 mm×13 mm明显强化的软组织影，最终成功锁定病灶。

在库欣综合征诊疗中，核心目标是快速控制高皮质醇血症、根治原发肿瘤及管理并发症，延长生存期以提升生存质量。治疗遵循“先控症、后根治、长随访”的阶梯策略，并依托多学科协作（MDT）制定个体化方案。

手术治疗作为EAS的首选根治手段，需根据肿瘤可切除性及患者整体状况进行个体化决策：

• 根治性手术：对于定位明确、体积小且无远处转移的患者，首选胸腔镜或腹腔镜微创手术彻底清除肿瘤，力争生化缓解。术后需严密监测激素水平，警惕肾上腺危象并及时补充糖皮质激素。

  
  

• 姑息性干预：若原发灶无法切除或已广泛转移，可选择双侧肾上腺切除术以迅速控制高皮质醇血症（需终生激素替代），或行肿瘤减瘤术（晚期或身体状况较差者）以减轻负荷、缓解症状、改善生活质量。

  
  

• MDT协同：围手术期由内分泌科评估生化状态，外科主导手术执行，影像科提供精准定位与随访，三方闭环协作确保诊疗安全高效。

对于无法手术、肿瘤未定位、术后复发转移或术前需快速控制病情的患者，药物治疗至关重要。根据作用机制不同，主要药物类别包括：

• 类固醇合成抑制剂（如酮康唑、美替拉酮、奥西卓司他）：直接抑制皮质醇合成，快速降低激素水平；其中奥西卓司他为新型11β-羟化酶抑制剂，口服方便、起效快，是EAS推荐的重要选择；

  
  

• 糖皮质激素受体拮抗剂（如米非司酮、瑞拉可兰）：阻断皮质醇作用，缓解代谢与精神症状；

  
  

• 生长抑素类似物（如奥曲肽、帕瑞肽）：用于异位ACTH综合征，抑制肿瘤分泌与增殖；

  
  

• 靶向药（如舒尼替尼、塞普替尼）：针对特定分子靶点，控制肿瘤进展并间接调控激素。

除手术与药物外，放射治疗和核素靶向治疗为特定患者提供重要补充：

• 立体定向放疗（SBRT）：适用于局部晚期或术后残留肿瘤，通过高精度照射有效控制病灶、降低ACTH分泌，尤其适合无法再次手术者；

  
  

• 肽受体放射性核素治疗（PRRT）：针对表达生长抑素受体的神经内分泌肿瘤转移灶，用于化疗无效的转移性EAS患者，可实现精准内照射、延缓进展。

随后，朱教授详细阐述了患者的后续诊疗经过。患者入院初期血压波动显著，经苯磺酸氨氯地平调控稳定后，于2025年10月16日接受了腹腔镜下回盲部病损切除术。术中探查发现阑尾处有一枚约2 cm×2.5 cm的肿瘤，并伴有侧腹壁粘连。术中冰冻及术后石蜡病理均确诊为阑尾神经内分泌瘤（NET G1），免疫组化结果证实ACTH阳性、Ki67指数约2%，且手术切缘阴性。

术后疗效立竿见影，激素水平迅速回落：首日皮质醇即骤降至24.4 nmol/L，ACTH降至<1.5 ng/L，标志着异位库欣综合征实现了生化治愈。在术后糖皮质激素替代治疗的辅助下，患者血压恢复正常并成功停用降压药。截至术后5个月随访，患者体态显著改善，紫纹明显变淡，各项监测指标持续稳定，整体预后良好。

朱教授系统阐述了EAS的识别要点与管理策略，并结合一例阑尾神经内分泌瘤致EAS的典型病例，予以生动阐释。该病极为罕见（全球仅报道约十余例），好发于年轻女性，因症状隐蔽极易误诊，需依赖功能显像（如⁶⁸Ga-SSTR-PET/CT）精准定位^[9,10]。其管理核心在于：早期识别提升警觉、精准定位捕捉隐匿灶、多学科协作优化路径、个体化治疗改善预后。未来，液体活检与新型靶向药将带来新突破。唯有践行“早诊、精治、共管”策略，方能显著提升患者生存质量与长期预后。